综述：线粒体移植疗法在阿尔茨海默病和帕金森病临床前研究中的系统评价

这篇综述系统评价了线粒体移植疗法（mitotherapy）在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）动物模型中的神经保护作用。通过分析7项临床前研究，发现外源性线粒体可通过改善线粒体功能、减少氧化应激和炎症，显著缓解AD的认知障碍和PD的运动缺陷。研究揭示了NAD+/SIRT1通路和PGC-1α等关键靶点的调控机制，为神经退行性疾病的治疗提供了新思路。

　　

引言

神经退行性疾病正成为全球老龄化人口面临的重大健康挑战，其中阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）最为常见。AD以认知和记忆功能衰退为特征，而PD主要表现为运动功能障碍。两者均与线粒体功能障碍密切相关——线粒体作为细胞的能量工厂，其异常会导致活性氧（ROS）积累、能量代谢紊乱和神经元死亡。近年来，一种名为线粒体移植疗法（mitotherapy）的新兴策略通过替换受损线粒体，展现出改善神经功能的潜力。

方法学

研究团队系统检索了截至2024年10月的7项临床前研究，采用CAMARADES量表和SYRCLE工具评估研究质量。纳入标准明确要求：必须使用AD或PD动物模型、单独施用线粒体干预、设置对照组。最终入选的研究中，6项使用小鼠模型，1项采用大鼠模型，线粒体主要通过静脉注射途径递送，来源包括HeLa细胞、脐带间充质干细胞等。

阿尔茨海默病的治疗突破

在AD模型中，线粒体移植表现出三重保护机制：

1. 代谢重塑：单次静脉注射HeLa细胞来源的线粒体，使海马区柠檬酸合成酶活性提升2倍，同时降低β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。
2. 认知改善：通过NAD⁺/SIRT1通路激活自噬，促进脑源性神经营养因子（BDNF）分泌，使5XFAD转基因小鼠在Y迷宫测试中的正确率提高60%。
3. 肝-脑轴调控：移植后肝脏代谢物发生特异性改变，如神经递质前体肉碱水平上调，间接影响脑内能量稳态。

帕金森病的运动功能恢复

PD研究揭示线粒体移植可通过多靶点发挥作用：

• 多巴胺能神经元保护：人肝癌细胞来源的线粒体使黑质致密部（SNpc）酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞数量增加45%，6-OHDA模型大鼠的旋转行为减少70%。
• 运动功能改善：在转棒测试中，接受移植的MPTP模型小鼠运动潜伏期延长3倍，其机制与恢复线粒体复合体I活性、降低ROS水平相关。
• 运动特异性优势：有趣的是，运动后提取的线粒体效果更佳——其PGC-1α表达水平比静止组高2.3倍，显著促进线粒体生物合成。

分子机制探秘

核心通路包括：

1. NAD⁺/SIRT1轴：移植后NAD⁺水平升高激活SIRT1，进而调控FOXO3去乙酰化，增强抗氧化防御。
2. 炎症调控：脐带干细胞线粒体可使纹状体区IL-6表达下降80%，抑制小胶质细胞过度活化。
3. 动力学平衡：通过上调mitofusin-2蛋白，修复线粒体融合-分裂失衡，这在PD模型中尤为关键。

局限与展望

当前研究存在移植剂量不统一（0.5-3×10⁶/次）、动物性别偏倚（85.7%使用雄性）等问题。未来需探索鼻内递送等非侵入方式，并验证运动、饮食等生活方式干预对移植效果的协同作用。线粒体移植为神经退行性疾病治疗开辟了新途径，其临床转化值得期待。