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类风湿关节炎（RA）存在葡萄糖代谢紊乱，靶向糖酵解的有效治疗尚未临床应用。研究人员探讨 GRK2 抑制剂对单核细胞来源巨噬细胞（MDMs）糖酵解的作用，发现 GRK2 通过 S406 磷酸化和 K433 去琥珀酰化维持 PKM2 四聚体稳定，抑制其可改善 RA，具治疗潜力。
葡萄糖代谢紊乱是类风湿关节炎（RA）的重要特征，抑制关键糖酵解酶是主要研究方向，但靶向糖酵解代谢的有效疗法尚未进入临床。G 蛋白偶联受体激酶 2（GRK2）作为多信号调控枢纽备受关注。本研究探究 GRK2 抑制剂对单核细胞来源巨噬细胞（MDMs，RA 滑膜炎症介质主要来源）糖酵解的作用。从 RA 患者获取人外周血单个核细胞，用 M-CSF（100 ng/ml）诱导分化为 MDMs 共 5 天。通过分析常氧和缺氧条件下 RA MDMs 的代谢状态，发现 RA MDMs 糖酵解增强，抑制糖酵解可抑制巨噬细胞炎症表型。在体外和体内 MDMs 中验证了 GRK2 缺失的抗糖酵解作用。通过蛋白质组学和质谱分析，证实 GRK2 对多种关键糖酵解酶的抑制作用。GRK2 通过 S406磷酸化和 K433去琥珀酰化这两种协同修饰维持 PKM2 四聚体稳定性。在 RA 中，细胞质 GRK2 蛋白水平降低削弱了其对 PKM2 的调控，导致糖酵解增强并加速 RA 进展。在 CIA 小鼠模型中给予 GRK2 抑制剂帕罗西汀、CP-25 或糖酵解抑制剂 2-DG 治疗 21 天，均恢复了细胞质 GRK2 水平和稳态调控，为 RA 糖酵解提供了潜在治疗途径。
