鼠李糖乳杆菌GG通过激活肠道FXR信号通路稳定肠道菌群并促进短肠综合征的肠道适应性修复

短肠综合征(SBS)患者面临肠道菌群紊乱和胆汁酸代谢异常等临床挑战。南京医科大学附属儿童医院团队发现益生菌鼠李糖乳杆菌GG(LGG)能通过激活肠道法尼醇X受体(FXR)信号通路，重塑菌群平衡、促进肠黏膜屏障修复，并显著改善SBS模型小鼠的肠道适应能力。该研究为SBS的微生物-胆汁酸-FXR轴靶向治疗提供了新策略，发表于《Communications Biology》。

　　

短肠综合征(SBS)是儿童肠衰竭的主要病因，患者因广泛肠切除导致营养吸收障碍，长期依赖肠外营养。这种疾病伴随严重的肠道菌群失调和胆汁酸代谢紊乱，但目前缺乏有效的靶向治疗手段。更棘手的是，肠道菌群失衡会进一步破坏法尼醇X受体(FXR)信号通路——这个调控胆汁酸代谢的关键"开关"，形成恶性循环。面对这一临床难题，南京医科大学附属儿童医院的研究团队将目光投向了临床常用益生菌鼠李糖乳杆菌GG(LGG)，探索其能否通过调控FXR信号通路打破这一僵局。

研究团队首先分析了53例肠造口患儿的临床数据，发现SBS患者存在显著的FXR信号通路抑制和菌群紊乱。随后通过Caco-2细胞和回肠类器官实验证实，LGG上清液(LGGs)能直接上调FXR及其下游基因表达，保护肠上皮屏障。在75%小肠切除的SBS小鼠模型中，LGG干预显著改善了肠道形态学指标：绒毛高度增加21.3%，隐窝深度提升23.5%，杯状细胞数量明显回升。机制研究发现，LGG通过双重途径发挥作用：一方面直接激活FXR信号，上调紧密连接蛋白occludin表达；另一方面重塑菌群结构，降低致病菌Proteobacteria丰度，促进次级胆汁酸生成，间接增强FXR活性。值得注意的是，在肠道特异性FXR敲除(FXR^Int-KO)小鼠中，LGG的上述保护作用完全消失，证实其疗效严格依赖FXR信号通路。该研究发表于《Communications Biology》，为SBS的精准治疗提供了新靶点。

关键技术包括：16S rRNA测序分析患者和小鼠粪便菌群；建立75%小肠切除的SBS小鼠模型；使用Caco-2细胞系和3D回肠类器官进行体外验证；靶向代谢组学检测28种胆汁酸；肠道特异性FXR敲除小鼠模型验证机制。

生化异常和肠道FXR信号受损的SBS患者
临床队列分析显示，SBS患儿血浆中肝损伤标志物(ALT、AST等)显著升高，而FXR及其下游转运体OST-α/β、I-BABP的mRNA表达量降低40%-50%，提示胆汁酸代谢紊乱。

SBS粪便中的肠道微生物群失调
16S测序发现SBS患者菌群α多样性显著降低，致病菌Proteobacteria占比达62.3%，而有益菌Firmicutes和Bacteroidota分别减少58%和73%。LEfSe分析鉴定出Escherichia-Shigella等病原菌为SBS特征菌。

LGGs提高Caco-2细胞活力和紧密连接蛋白表达
体外实验表明，4%LGGs处理使LPS损伤的Caco-2细胞存活率提高2.1倍，occludin蛋白表达恢复至正常水平83%，效果优于其他益生菌上清液。

LGG减少细胞凋亡并激活Caco-2细胞的FXR信号
TUNEL实验显示LGGs使细胞凋亡率从21.3%降至9.8%，同时FXR及其下游效应分子SHP、OST-α的mRNA表达提升2-3倍，与FXR激动剂OCA效果相当。

LGGs上调小鼠回肠类器官中FXR及其下游基因表达并维持结构完整性
类器官实验证实2%LGGs可拮抗β-MCA对FXR的抑制，使OST-α表达量增加1.8倍。当β-MCA浓度达0.8mM时，类器官出现边缘不规则等损伤，而LGGs预处理组保持正常形态。

LGG对SBS小鼠回肠形态和肠道FXR信号的影响
动物实验显示，LGG干预使SBS小鼠回肠绒毛高度从757μm增至918μm，血清FGF15水平提升3倍。免疫荧光显示肠上皮FXR蛋白表达恢复至正常组85%，Western blot检测到occludin蛋白增加2.3倍。

LGG调节SBS中的肠道微生物群紊乱
LGG干预使SBS小鼠粪便中Proteobacteria占比从38.7%降至21.5%，同时促进产生次级胆汁酸的Lachnospiraceae等有益菌增殖，菌群α多样性指数恢复近正常水平。

胆汁酸代谢改变由LGG补充介导
靶向代谢组学发现LGG使次级胆汁酸DCA增加1.5倍，12-ketoLCA增加3.7倍；而原发性胆汁酸β-MCA和CA分别减少1.2倍和1.7倍。Spearman分析显示Muribaculaceae与保护性胆汁酸NorDCA呈正相关。

LGG对小鼠肠道的保护作用在FXR^Int-KO小鼠中减弱
关键机制验证显示，在FXR^Int-KO小鼠中，LGG既不能改善肠道形态学指标，也无法调控OST-α等下游基因，证实其疗效完全依赖肠道FXR信号。

FXR^Int-KO小鼠中LGG补充介导的肠道微生物群改变
即使给予LGG干预，FXR^Int-KO SBS小鼠仍维持高丰度Proteobacteria(41.2%)，而野生型SBS小鼠经LGG处理后该菌群降至21.5%。

这项研究系统阐明了LGG通过"微生物-胆汁酸-FXR"轴促进SBS肠道修复的分子机制。临床意义在于：首次证实益生菌可靶向激活肠道FXR信号；为SBS相关肝损伤提供了新型干预策略；建立了菌群调控与胆汁酸代谢的精准关联模型。特别值得注意的是，LGG不仅能直接激活FXR，还能通过重塑菌群间接调节胆汁酸组成，这种"双管齐下"的作用模式为开发组合疗法提供了理论依据。未来研究可进一步解析LGG中激活FXR的具体活性成分，推动益生菌制剂向精准医疗方向发展。