LSM12通过介导ARRB1可变剪接促进肺鳞癌进展的分子机制研究

肺鳞癌(LUSC)是肺癌的主要亚型之一，预后极差，亟需探索其分子机制。本研究聚焦RNA结合蛋白LSM12，发现其在LUSC中高表达并通过调控ARRB1的可变剪接(AS)促进肿瘤增殖、转移。研究人员结合生物信息学分析、体内外实验及高通量测序技术，揭示了SAMD4A-LSM12-ARRB1信号轴的作用机制，为LUSC靶向治疗提供了新思路。

　　

肺鳞状细胞癌(LUSC)作为非小细胞肺癌的第二大亚型，具有侵袭性强、诊断晚、五年生存率不足15%的特点。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，但LUSC患者预后仍不理想，这促使科学家不断探索其分子机制。近年来，RNA结合蛋白(RBP)在肿瘤中的作用备受关注，它们通过调控RNA的转录后修饰影响肿瘤进展。其中，Like-Smith蛋白家族成员LSM12在多种癌症中高表达，但其在LUSC中的功能尚不明确。

中国医科大学附属盛京医院的研究团队在《Communications Biology》发表论文，系统研究了LSM12在LUSC中的作用机制。研究人员首先通过生物信息学分析发现LSM12在LUSC组织中显著上调，随后利用细胞实验、动物模型结合mRNA测序(mRNA-seq)和RNA免疫共沉淀测序(RIP-seq)等技术，揭示了LSM12通过介导ARRB1基因的可变剪接促进肿瘤恶性表型，并阐明了上游调控因子SAMD4A的作用机制。

关键技术方法包括：1) 基于GSE2088和GEPIA数据库的生物信息学分析；2) 构建LSM12过表达/敲除的LUSC细胞系(NCI-H520和NCI-H1703)；3) BALB/c裸鼠移植瘤和转移模型；4) mRNA-seq和RIP-seq筛选靶基因；5) 双荧光素酶报告基因验证SAMD4A与LSM12 3'UTR的相互作用。

研究结果：
LSM12在LUSC中高表达
通过分析公共数据库和46例临床样本，发现LSM12在LUSC组织中显著上调，且与T分期、TNM分期和肿瘤大小显著相关。生存分析显示LSM12高表达患者预后更差。

LSM12促进LUSC细胞恶性表型
体外实验表明，过表达LSM12显著增强细胞增殖、迁移和侵袭能力，抑制凋亡；敲除LSM12则呈现相反效果。流式细胞术显示LSM12促进细胞周期G1/S期转换。

LSM12促进肿瘤生长和转移
裸鼠实验中，LSM12过表达组移植瘤体积增大2.1倍，肺/肝转移结节数增加3倍；而敲除LSM12显著抑制肿瘤生长和转移。免疫组化证实LSM12与增殖标志物Ki67表达呈正相关。

SAMD4A负调控LSM12表达
生物信息学预测和实验验证表明，SAMD4A通过结合LSM12 mRNA 3'UTR的520-534位点(形成茎环结构)促进其降解。双荧光素酶报告实验证实突变该位点可消除SAMD4A的抑制作用。

LSM12调控ARRB1可变剪接
mRNA-seq和RIP-seq分析发现LSM12主要结合外显子、3'UTR和5'UTR区域。AS分析显示LSM12显著增加ARRB1第13外显子跳跃(ARRB1-S)，促进其mRNA表达。功能实验证明ARRB1-S比全长异构体(ARRB1-L)更具促癌效应。

这项研究首次阐明了LSM12在LUSC中的致癌作用及其分子机制：SAMD4A通过结合LSM12 mRNA 3'UTR促进其降解；而LSM12通过调控ARRB1的可变剪接促进肿瘤进展。该发现不仅揭示了LUSC发生发展的新机制，还为临床治疗提供了潜在靶点——针对LSM12-ARRB1信号轴的干预策略可能改善LUSC患者预后。研究创新性地将RNA结合蛋白功能与可变剪接调控联系起来，为肿瘤表观遗传研究提供了新视角。