靶向p53信号通路的口服高选择性CK1α降解剂INNO-220在B细胞淋巴瘤治疗中的突破性研究

研究人员开发出新型CRBN依赖性CK1α降解剂INNO-220，通过独特机制选择性降解CK1α而不影响IKZF1/3，显著抑制携带野生型p53和组成型NF-κB信号的淋巴瘤细胞。该化合物通过破坏CARD11/BCL10/MALT1复合物组装、抑制NF-κB信号并激活p53通路，在体内完全抑制淋巴瘤生长，为精准治疗提供新策略。

　　

这项突破性研究揭示了一种名为INNO-220的高选择性口服生物可利用性酪蛋白激酶1α（CK1α）降解剂的神奇功效。与来那度胺不同，这种通过T细胞细胞因子表达谱分析开发的CRBN依赖性降解剂，能精准靶向CK1α而对IKZF1/3毫无影响。

在淋巴瘤细胞系筛选中，携带野生型p53且具有组成型NF-κB信号活性的细胞对CK1α降解表现出惊人敏感性——有趣的是，这些细胞恰恰对布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂具有耐药性。INNO-220通过双重机制发挥作用：一方面瓦解CARD11/BCL10/MALT1（CBM）信号复合物的组装，阻断NF-κB信号传导；另一方面激活p53通路，即使在缺乏NF-κB活性的情况下也能诱导癌细胞死亡。

更令人振奋的是，在CARD11激活突变型淋巴瘤细胞和受刺激T细胞中，INNO-220能有效抑制NF-κB信号。动物实验证实，该化合物可完全抑制淋巴瘤生长，展现出卓越的治疗潜力。这些发现不仅为淋巴瘤治疗提供了新思路，更为精准医疗时代下的患者分层策略提供了重要依据。