体表胰岛素-Notch信号通过神经元CREB活性调控记忆的新机制

本研究揭示了非神经元组织（体表）通过胰岛素/IGF-1样信号通路（IIS）调控记忆的新机制。研究人员发现，降低秀丽隐杆线虫体表DAF-2（胰岛素/IGF-1受体）表达可通过分泌型Notch配体OSM-11激活神经元Notch信号，进而上调CREB及其靶基因表达，显著延长记忆持续时间。该发现为理解代谢与认知的系统性关联提供了新视角，并为延缓年龄相关认知衰退提供了潜在干预靶点。

　　

记忆衰退是衰老过程中最令人困扰的症状之一。随着人类寿命延长，如何延缓认知衰老成为重大挑战。传统观点认为记忆调控完全由神经元自主完成，但近年研究发现外周组织可能通过分泌因子影响大脑功能。然而，这些组织如何精确调控记忆的分子机制尚不明确。秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）因其保守的记忆分子机制和短生命周期，成为研究认知衰老的理想模型。

普林斯顿大学的研究团队在《Nature Aging》发表重要成果，首次揭示体表组织通过胰岛素-Notch-CREB信号轴非自主调控记忆的新机制。研究采用组织特异性蛋白质降解系统（AID）、单核RNA测序和行为学分析等技术，发现降低体表胰岛素受体DAF-2表达可激活神经元CREB依赖性记忆通路。

主要技术方法
研究利用组织特异性AID系统降解DAF-2，通过单训练联想记忆行为学实验评估记忆持续时间；采用单核RNA测序分析神经元转录组变化；结合RNA干扰和遗传突变验证关键信号分子功能；在老年动物中测试干预效果。

研究结果

体表或神经元IIS降低延长联想记忆
通过组织特异性降解DAF-2发现，除预期中的神经元DAF-2降解可延长记忆外，体表DAF-2降解竟能更显著延长记忆至6小时（神经元仅3小时）。肠道、生殖腺等组织DAF-2降解则无此效应，证实调控具有组织特异性。

鉴定体表IIS转录靶点
全虫RNA-seq显示体表DAF-2降解诱导的基因表达谱与神经元降解显著不同。上调基因多富集于神经系统，包括Notch配体osm-11（表达量增加1.37倍），其启动子含有DAF-16结合元件，提示为IIS直接靶标。

体表依赖性记忆需要OSM-11 Notch配体
体表特异性osm-11 RNAi可消除体表DAF-2降解的记忆增强效应，而过表达osm-11则能模拟该效应。免疫荧光证实OSM-11仅表达于体表缝线细胞，不分布于神经元。

体表IIS调控记忆需要Notch通路
神经元中敲减Notch受体lin-12（尤其在RIG中间神经元）或转录复合体组分sel-8/lag-1，均阻断体表DAF-2降解的记忆增强。但神经元DAF-2降解的记忆效应不依赖这些组分，证实两条通路机制独立。

单核RNA-seq揭示CREB广泛上调
体表DAF-2降解导致神经元中crh-1/CREB表达广泛升高（非仅RIG神经元），并激活35个CREB/长时记忆（LTAM）靶基因（如unc-43/CaMKII、casy-1）。RNAi敲减这些基因均损害记忆延长。

CREB仅参与体表IIS依赖性记忆
daf-2;crh-1双突变体记忆持续时间比daf-2缩短2小时，而神经元DAF-2降解的记忆增强完全不受crh-1缺失影响，证实体表IIS通过CREB调控记忆，神经元IIS则通过CREB非依赖途径。

老年动物中降低体表IIS延缓认知衰退
在已出现记忆衰退的中年线虫（第5天）中，体表DAF-2降解仍能恢复学习记忆能力，而神经元降解无效。老年daf-2的记忆优势完全依赖CREB，说明衰老过程中体表IIS-Notch-CREB轴起主导作用。

结论与意义
该研究突破性地揭示了代谢组织（体表）通过OSM-11-LIN-12-CREB信号级联非自主调控记忆的分子机制：体表IIS抑制通过DAF-16上调OSM-11，其分泌至神经元后激活Notch信号，进而上调CREB及其靶基因表达；而神经元自主IIS则通过CREB非依赖途径延长记忆。两条通路共同构成daf-2突变体的"超长记忆"表型。

这一发现具有多重意义：首次证实外周胰岛素信号可直接通过Notch配体调控中枢神经元功能；阐明CREB在短时记忆延长中的新作用；为开发通过代谢干预（如靶向肝脏-脑轴）延缓认知衰老的策略提供理论依据。研究提示，针对不同年龄阶段（青年期双通路、老年期CREB主导）的差异化干预可能成为对抗记忆衰退的新方向。