Lemborexant通过抑制tau蛋白异常磷酸化改善雄性tauopathy小鼠模型中的睡眠障碍与神经退行性变

来自Parhizkar等研究人员针对tau蛋白病（tauopathy）中睡眠障碍与神经退行性变的关联展开研究。通过P301S/E4转基因小鼠模型，发现双重食欲素受体拮抗剂lemborexant可改善tau介导的睡眠-觉醒行为异常，并显著抑制雄性小鼠的tau蛋白过度磷酸化、慢性小胶质细胞活化及脑萎缩。该研究揭示了靶向食欲素受体（orexin receptor）调控睡眠对预防tau病理进展的潜在治疗价值。

　　

睡眠紊乱与阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关。这项研究在P301S/E4 tau蛋白病小鼠模型中证实，双重食欲素受体拮抗剂（dual orexin receptor antagonist）lemborexant不仅能显著改善tau蛋白导致的睡眠-觉醒周期异常，更在雄性小鼠中展现出神经保护作用——通过阻止tau蛋白异常磷酸化，有效抑制慢性小胶质细胞过度活化（reactive microgliosis）和脑萎缩。有趣的是，同样能促进非快速眼动睡眠（nonrapid eye movement sleep）的非食欲素类药物唑吡坦（zolpidem）却未显示类似效果。进一步实验发现，无论是基因敲除食欲素受体2（orexin receptor 2）还是lemborexant处理，都能减少野生型小鼠脑内磷酸化tau蛋白的播散。这些发现为通过靶向食欲素受体调控睡眠来阻断tau病理进程提供了全新治疗策略。