KRAS G12C突变型侵袭性黏液腺癌中索托拉西布耐药机制与VEGF-A的潜在关联研究

本研究针对KRAS p.G12C突变型侵袭性黏液腺癌（IMA）患者对KRAS抑制剂索托拉西布（sotorasib）的耐药机制展开探索。通过病理尸检结合RNA测序技术，发现淋巴结转移灶中VEGF-A表达显著上调，提示其可能通过促血管生成作用驱动耐药。该研究为这一罕见肺癌亚型的精准治疗提供了新思路。

　　

在肺癌的众多亚型中，侵袭性黏液腺癌（Invasive mucinous adenocarcinoma, IMA）因其独特的生物学行为和较差的预后而备受关注。这种约占肺腺癌3-10%的罕见亚型，其肿瘤细胞呈现高柱状形态并富含胞内黏液，更常携带KRAS突变（约70%病例），但KRAS p.G12C突变的发生率低于p.G12V和p.G12D。更棘手的是，IMA通常表现出PD-L1低表达，使得免疫检查点抑制剂疗效有限。随着KRAS p.G12C抑制剂索托拉西布（sotorasib）在非小细胞肺癌（NSCLC）中的成功应用，一个关键问题浮出水面：这种靶向药物能否同样惠及IMA患者？当出现耐药时，背后的分子机制又是什么？

为了回答这些问题，来自旭川医科大学等机构的研究人员Hiraku Yanada、Ryohei Yoshida等团队报道了一例78岁非吸烟女性IMA患者的治疗历程。该患者经Oncomine DX Target Test检测确认为KRAS p.G12C突变，初期对卡铂联合培美曲塞治疗无响应，改用索托拉西布后原发肺病灶缩小但纵隔淋巴结转移灶持续进展。通过患者家属同意的病理尸检，研究团队发现淋巴结转移灶中血管内皮生长因子A（VEGF-A）特异性上调，揭示了这一促血管生成因子在索托拉西布耐药中的潜在作用。这项开创性研究发表于《npj Precision Oncology》，为IMA这一"难治型"肺癌的精准治疗提供了新视角。

研究主要采用了以下关键技术：1）基于尸检样本的RNA测序（RNA-seq）和基因集富集分析（GSEA）；2）免疫组化（IHC）验证蛋白表达差异；3）Western blot检测EMT标志物和VEGF-A；4）靶向扩增子测序（Ion AmpliSeq Comprehensive Cancer Panel）分析耐药相关基因突变。

在"临床数据"部分，研究团队回顾性分析了32例IMA患者，发现仅6.25%（2/32）存在纵隔淋巴结转移，且所有检测病例（8例）均未显示PD-L1高表达。16例进行基因检测的患者中，12例（75%）检出KRAS突变，以p.G12C、p.G12V和p.G12D为主，印证了IMA独特的分子特征。

"临床病史"详细记录了该典型案例的治疗过程。患者接受索托拉西布（960 mg/天）后第130天，虽然右肺下叶原发灶缩小，但纵隔淋巴结转移灶进展导致治疗中断。这种"病灶特异性耐药"现象促使研究者通过尸检样本探究机制。

"尸检标本分析"部分揭示关键发现：RNA-seq显示淋巴结转移灶中上皮-间质转化（EMT）信号通路显著富集，但Western blot和IHC未发现E-cadherin与vimentin的显著差异。进一步分析锁定VEGF-A——在淋巴结中其mRNA（FPKM值）和蛋白水平均特异性升高，而VEGF-B/C/D无变化。免疫组化显示VEGF-A染色主要位于癌细胞而非间质，且淋巴结转移灶的微血管密度（CD31⁺血管数/高倍视野）达18个，显著高于原发灶的7个，证实了VEGF-A驱动的血管生成活性增强。

在"讨论"部分，作者指出这是首项探讨索托拉西布在KRAS p.G12C突变IMA中疗效及耐药机制的研究。虽然EMT转录信号在淋巴结中上调，但蛋白层面证据不足，而VEGF-A的过度表达成为更可能的耐药驱动因素。这一发现与既往研究形成呼应：在EGFR突变NSCLC中，VEGF上调同样导致EGFR-TKI耐药，而抗VEGF药物（如贝伐珠单抗）对IMA显示疗效。研究者推测，索托拉西布联合VEGF抑制可能是突破淋巴结转移灶耐药的新策略。

该研究的局限性包括单病例分析的证据等级不足，以及EMT相关蛋白表达与转录信号的不完全吻合，提示可能存在其他耐药机制。DNA测序发现的SYNE1 p.E4060D突变在淋巴结中的特异性出现，其临床意义仍需探索。

这项研究的重要意义在于：首次揭示VEGF-A可能是KRAS p.G12C突变IMA对索托拉西布产生病灶特异性耐药的关键介质，为这一罕见但难治的肺癌亚型提供了组合靶向治疗的理论基础。未来需要更大规模研究验证VEGF-A的预测价值，并探索索托拉西布联合抗血管生成药物的临床潜力。