SIRT2介导P5CS去乙酰化通过增强线粒体呼吸促进肝细胞癌发展的机制研究

研究人员针对肝细胞癌(HCC)中线粒体代谢异常调控机制展开研究，发现δ-1-吡咯啉-5-羧酸合成酶(P5CS)通过SIRT2介导的K311/K347位点去乙酰化激活，显著增强线粒体呼吸功能，从而促进HCC细胞增殖、迁移和侵袭。该研究为靶向SIRT2-P5CS轴治疗HCC提供了新策略。

　　

癌细胞往往通过增强线粒体代谢来满足其生长所需的能量和生物合成需求。线粒体对细胞能量波动的响应能力，在细胞适应性调节和器官功能维持中至关重要。δ-1-吡咯啉-5-羧酸合成酶(P5CS)作为脯氨酸合成的关键酶，由ALDH18A1基因编码，在肿瘤发展中常异常高表达。然而，P5CS在肝细胞癌(HCC)发生发展中的调控机制仍不清楚。

最新研究发现，P5CS在HCC组织中显著高表达，且与患者不良预后密切相关。通过基因敲低实验证实，抑制P5CS可显著削弱HCC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，这种抑制作用与线粒体呼吸功能降低直接相关。机制研究表明，去乙酰化酶SIRT2能与P5CS相互作用，特异性催化P5CS蛋白K311和K347位点的去乙酰化修饰，从而激活其酶活性。

激活后的P5CS可显著增强线粒体呼吸作用，为HCC细胞的恶性增殖和肿瘤形成提供能量支持。值得注意的是，SIRT2的敲除同样能抑制HCC细胞的恶性表型。这些发现揭示了SIRT2-P5CS调控轴通过重编程线粒体代谢促进HCC进展的新机制，为开发靶向肿瘤代谢的HCC治疗策略提供了重要理论依据。