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为探究 sCAEBV 治疗新策略，研究人员聚焦抗凋亡因子 BCL2，评估其抑制剂维奈托克的作用。发现维奈托克可剂量依赖性降低 EBV 阳性细胞活力、诱导凋亡，抑制炎症因子 IFN-γ 表达，且在 xenograft 模型中抑制肿瘤形成，为 sCAEBV 治疗提供新方向。
在人类与病毒博弈的漫长历程中， Epstein-Barr 病毒（EB 病毒）始终是一个不容忽视的 “麻烦制造者”。它不仅与传染性单核细胞增多症密切相关，其引发的系统性慢性活动性 EB 病毒病（systemic chronic active Epstein-Barr virus disease, sCAEBV）更是一种棘手的医学难题。sCAEBV 是一种 EB 病毒阳性的 T 细胞或自然杀伤细胞（natural killer cell, NK 细胞）淋巴增殖性疾病，具有化疗抵抗的特性。患者体内 EB 病毒感染细胞的活化会引发持续性全身炎症，进而导致多器官功能衰竭，严重时还会发展为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH），危及生命。此外，随着病情进展，这些感染细胞还可能恶变为 EB 病毒阳性的 T/NK 细胞淋巴瘤。目前，造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）是唯一可能治愈 sCAEBV 的方法，但移植前的病情活动度是影响移植预后的不良因素，且化疗和 JAK 抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）等现有治疗手段均无法彻底清除 EB 病毒感染细胞，因此，开发有效的治疗药物迫在眉睫。
在这样的背景下，日本圣玛丽安娜大学医学院等机构的研究人员开展了一项具有重要意义的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。他们将目光投向了抗凋亡因子 BCL2（B 细胞淋巴瘤 / 白血病 - 2 蛋白），探讨其抑制剂维奈托克（Venetoclax）在 sCAEBV 治疗中的潜力。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，通过蛋白质免疫印迹（western blotting）检测 BCL2 在 EB 病毒阳性 T/NK 细胞系及 sCAEBV 患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）中的表达；利用免疫荧光染色（immunofluorescence staining）观察 EB 病毒感染细胞中 BCL2 的定位；通过 MTT 法和 XTT 法检测维奈托克对细胞活力的影响，流式细胞术分析细胞凋亡情况；构建 sCAEBV 患者 PBMCs 异种移植（xenograft）模型，评估维奈托克的体内作用；运用实时定量 PCR（qRT-PCR）检测炎症因子干扰素 -γ（interferon-γ, IFN-γ）的 mRNA 表达水平。此外，研究中使用了 5 例 sCAEBV 患者的样本，其特征包括不同的 EB 病毒感染细胞表型、克隆性及临床症状等。
BCL2 表达及维奈托克对 EB 病毒阳性 T/NK 细胞系的影响
研究发现，6 种 EB 病毒阳性 T/NK 细胞系均表达 BCL2，而 EB 病毒阴性且 BCL2 阳性的 Karpas231 细胞系也检测到 BCL2 表达，BCL2 阴性的 SU-DHL10 细胞系则无表达。维奈托克可剂量依赖性地减少这些细胞系的活细胞数量，且能诱导细胞凋亡，表现为 SubG1 期细胞比例增加，凋亡标志物裂解聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（cleaved PARP）和裂解半胱天冬酶 - 3（cleaved caspase-3）水平升高。这表明维奈托克通过依赖 BCL2 的方式抑制细胞存活并诱导凋亡。
sCAEBV 患者 EB 病毒感染细胞中 BCL2 的表达
对 5 例 sCAEBV 患者 PBMCs 的检测显示，BCL2 在患者 PBMCs 中表达，免疫荧光染色进一步证实，EB 病毒感染细胞（LMP1 阳性细胞）表达 BCL2，且感染细胞表型包括 CD4? T 细胞、CD8? T 细胞和 CD56? NK 细胞等。
维奈托克对患者 PBMCs 的作用
维奈托克可显著减少患者 PBMCs 的活细胞数量，尽管其半数抑制浓度（IC50）值高于细胞系。研究还发现，维奈托克能下调大多数患者 PBMCs 中 IFN-γ 的 mRNA 表达，但对信号转导和转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3, STAT3）的激活无明显抑制作用。
维奈托克在异种移植模型中的体内作用
在 sCAEBV 异种移植模型中，接受维奈托克治疗的小鼠未观察到 EB 病毒感染细胞的定植，而未治疗组有三分之一的小鼠出现 EB 病毒阳性细胞定植及肿瘤形成。此外，维奈托克治疗组小鼠的血浆 IFN-γ 水平有降低趋势。
讨论与结论
本研究首次证实维奈托克在 sCAEBV 中兼具抗肿瘤和潜在抗炎作用。BCL2 通过结合并抑制促凋亡蛋白 BAX 和 BAK 来促进细胞存活，维奈托克则通过破坏这种相互作用诱导凋亡。尽管患者 PBMCs 对维奈托克的敏感性较低，可能与细胞异质性有关，但研究结果仍表明 BCL2 是治疗 sCAEBV 的有希望靶点，其能同时针对疾病的恶性增殖和炎症两大病理特征。此外，维奈托克对 IFN-γ 的抑制作用可能通过独立于 STAT3 的途径实现，与 JAK 抑制剂芦可替尼联合使用或许能更有效控制病情。
这项研究为 sCAEBV 的治疗开辟了新方向，维奈托克作为一种已在部分血液肿瘤中获批的药物，其在 sCAEBV 中的应用潜力值得进一步深入研究。未来需关注其长期安全性、最佳剂量及与其他药物的联合应用，以推动该疗法尽早惠及患者。
