含亲脂基团的咪唑酮衍生物设计合成及抗癌机制研究：基于分子对接与ADME分析的靶向治疗新策略

为解决现有抗癌药物选择性差、毒性高和耐药性等问题，An-Najah National University等机构研究人员设计合成了一系列含亲脂基团和噻吩环的咪唑酮衍生物（3a-3g和5a-5g）。通过体外抗癌实验发现，十二烷基链衍生物3f对HepG2和MCF-7细胞的IC50分别达65.3±3.2 μM和20.02±3.5 μM，而含氯苯基的5b对HepG2和HeLa细胞的IC50低至2.2±0.7 μM和5.5±1.1 μM。ADME分析和分子对接（4MAN/1HNJ蛋白）显示化合物3g和5f具有最佳药代动力学特性（分子量357.43-468.65 g/mol）和结合能（-52.13/-38.63 kcal/mol）。该研究为开发高选择性抗癌药物提供了新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临传统化疗药物毒性大、选择性差等挑战。以依托泊苷（Etoposide）和紫杉醇（Paclitaxel）为代表的抗癌药物虽疗效显著，但存在严重副作用和耐药性问题。在此背景下，含氮杂环化合物因其独特的生物活性成为药物研发热点，其中咪唑酮（imidazolone）骨架因可靶向DNA、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和血管内皮生长因子（VEGF）等多重机制备受关注。然而，现有咪唑类化合物普遍存在水溶性差、生物利用度低等缺陷。

为突破这些限制，An-Najah National University的Oswa Fares等研究人员创新性地将亲脂性基团引入香草醛（vanillin）衍生的咪唑酮骨架，设计合成了两个系列共14种新型化合物（3a-3g和5a-5g）。研究团队通过核磁共振（¹H/¹³C NMR）、质谱（MS/MS）和红外光谱（FT-IR）对产物进行表征，并系统评估了其对肝癌（HepG2）、宫颈癌（HeLa）、结肠癌（CaCo-2）和乳腺癌（MCF-7）细胞的抑制活性。

关键技术方法包括：1）通过Erlenmeyer-Pl?chl缩合环化反应构建咪唑酮核心骨架；2）采用MTS法测定化合物对四种癌细胞系的IC₅₀值；3）利用SwissADME平台进行药代动力学（ADME）预测；4）通过Maestro程序对4MAN（分辨率2.07 ?）和1HNJ（分辨率1.46 ?）蛋白进行分子对接；5）基于遗传函数近似（GFA）算法建立定量构效关系（QSAR）模型。

合成与表征
通过三步反应成功制备咪唑酮衍生物，收率61-76%。关键步骤是香草醛基恶唑酮与不同胺类的缩合环化反应。核磁数据显示，含十二烷基的3f在δ 0.86 ppm出现特征甲基峰，而噻吩环衍生物5a-5g的质谱均显示[M⁺]分子离子峰。

抗癌活性
活性测试揭示显著结构-活性关系：

• 亲脂性链显著增强活性：十二烷基衍生物3f对MCF-7细胞的IC₅₀（20.02±3.5 μM）比亲水性衍生物3g（715.27 μM）高35倍。
• 杂环增效：含噻吩-吡啶的5g对HeLa和CaCo-2细胞的IC₅₀分别达18.6±2.3 μM和5.9±2.3 μM，成为活性最优的化合物。
• 卤素效应：氯苯基衍生物5b对HepG2细胞的IC₅₀（2.2±0.7 μM）显著优于溴代类似物5a（22.39 μM）。

ADME与分子对接
药代动力学分析显示：

• 所有化合物符合Lipinski五规则（氢键供体≤5，分子量≤500），其中5d分子量最小（357.43 g/mol）。
• 3g与4MAN蛋白结合能达-52.13 kcal/mol，形成关键氢键（ASN-98）和π-π堆积（PHE-103）。
• 5f与1HNJ蛋白的盐桥相互作用（GLU-136）使其成为双靶点抑制剂候选。

QSAR模型
建立的数学模型能准确预测IC₅₀（R²>0.95），揭示Balaban指数（X21）和Wiener指数（X24）等拓扑参数与活性的非线性关系。

该研究首次证实亲脂链修饰可显著提升咪唑酮衍生物的抗癌活性，其中3g和5f因优异的靶向性和药代特性成为抗癌先导化合物。分子机制研究表明，这些化合物可能通过干扰RAF激酶和拓扑异构酶（topoisomerases）等多靶点发挥作用。未来研究将聚焦于优化水溶性和开展体内药效评价，为开发新一代低毒抗癌药物奠定基础。论文发表于《Scientific Reports》期刊，为杂环抗癌药物设计提供了创新思路。