Cell突破：机器学习辅助的在活体细胞或动物内瞬时激活蛋白质的普适性新技术

研究人员开发了CAGE-Proxvivo这一计算机辅助的蛋白质近端解笼策略，通过机器学习优化氨酰-tRNA合成酶(aaRSs)，将化学笼蔽氨基酸精准插入目标蛋白的"解笼位点"，实现了活体小鼠中蛋白质功能时空调控。该技术不仅能激活目标蛋白、调控蛋白互作，还可诱导肿瘤细胞特异性焦亡(pyroptosis)和门控式抗CD3抗体介导的T细胞靶向激活，为活体功能研究和按需治疗提供了普适性平台。

　　

这项突破性研究展示了如何用机器学习驯服氨酰-tRNA合成酶(aaRSs)——这些细胞里的"分子雕刻家"经过进化改造后，能够将戴着"化学帽子"(caged)的非天然氨基酸精准嵌入蛋白质特定位点。就像给蛋白质装上智能开关，CAGE-Proxvivo策略通过小分子触发的生物正交反应，在活体小鼠体内实现了蛋白质功能的"远程遥控"。

在复杂的生命体系中原位研究蛋白质功能具有重要的科学意义，但目前适用此类研究的技术十分有限。蛋白质原位激活的“功能获得型”方法具有高灵敏度和时间分辨率，但对于绝大多数蛋白质来说，目前还缺乏这类原位激活的技术手段。

北京大学陈鹏课题组与王初课题组发展了一种在活体细胞或动物内瞬时激活蛋白质的普适性新技术，具体成果发表在Nature上。

研究人员发展了一种基于可遗传编码非天然氨基酸的“邻近脱笼”策略（CAGE-prox），结合计算机辅助设计与筛选，在一系列不同种类的蛋白质上实现了高时间分辨的原位激活，为在活体环境下研究蛋白质动态功能变化提供了一种通用和便捷的化学生物学技术。利用CAGE-prox,他们在活细胞或活体动物内建立了“激酶正交激活和信号转导系统”、 实现了“具有时间分辨率的凋亡蛋白酶特异激活和底物鉴定”，发展了“基于金属蛋白酶激活的抗肿瘤蛋白前药”。充分展示了CAGE-prox在活体环境内开展蛋白质动态功能研究与调控的普适性。

研究团队巧妙设计了两种调控模式：要么直接靶向蛋白质活性口袋，像解锁保险柜般恢复酶活性；要么操控蛋白间的"分子社交"，例如给抗CD3抗体装上化学门控，只有收到特定信号才会召集T细胞围攻肿瘤。最令人振奋的是，该技术能精准诱导肿瘤细胞发生炎性死亡(焦亡pyroptosis)，释放的"危险信号"唤醒整个免疫系统参战。

这项技术堪称"蛋白质功能魔术师"，从基础研究的时空操控到肿瘤免疫治疗的精准干预，为生命科学研究开辟了全新维度。那些曾经只能在试管里实现的蛋白质操控，现在终于能在活体动物中"按需播放"，为解密生命过程和开发智能疗法提供了革命性工具包。