OPEN MCTP2作为口腔鳞状细胞癌中促进肿瘤进展和淋巴结转移的新型生物标志物

推荐 本研究针对口腔鳞状细胞癌（OSCC）早期诊断困难及预后差的问题，由鹿儿岛大学研究人员开展。通过对500余例头颈部癌症患者的大数据和63例OSCC样本分析，发现MCTP2在OSCC中表达上调，与淋巴结转移密切相关，并通过体外实验证实其促进肿瘤细胞迁移和侵袭，诱导EMT表型。研究揭示MCTP2可能成为OSCC诊断和治疗的新靶点。

　　

论文解读
口腔鳞状细胞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC）是全球第六大常见癌症，具有高度局部侵袭性和淋巴结转移倾向，导致其五年生存率长期徘徊在50%左右¹。尽管手术是主要治疗手段，但晚期患者常需大范围切除，严重影响生活质量。目前临床亟需有效的早期诊断分子标志物和治疗靶点。多C2跨膜蛋白（Multiple C2 transmembrane proteins, MCTPs）作为含C2结构域的蛋白家族成员，在多种癌症中表现出促癌活性，其中MCTP1已被报道参与前列腺癌和食管癌的恶性进展^8,9，而MCTP2在癌症中的作用尚不明确。本研究旨在系统解析MCTP2在OSCC中的功能及其潜在机制。

鹿儿岛大学研究人员通过整合癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）数据库中519例头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者数据、63例OSCC患者的组织样本以及体外细胞实验，全面探讨了MCTP2的表达特征和生物学功能。研究发现，MCTP2在OSCC组织中的表达显著高于正常口腔黏膜，并与淋巴结转移密切相关。体外实验进一步证实，MCTP2通过诱导上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）和基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）表达，促进OSCC细胞的迁移和侵袭能力。此外，转化生长因子β1（Transforming Growth Factor-β1, TGF-β1）可剂量依赖性上调MCTP2表达，提示其可能作为TGF-β信号通路的下游效应分子参与肿瘤进展。

研究方法
本研究采用了多组学数据整合分析、免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC）、实时定量逆转录聚合酶链反应（Quantitative Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction, qRT-PCR）、蛋白质印迹（Immunoblotting）、小干扰RNA（Small Interfering RNA, siRNA）转染以及细胞侵袭和划痕愈合实验等技术手段。样本来源于日本鹿儿岛大学医院2021至2023年间收治的63例OSCC患者，所有研究均符合《赫尔辛基宣言》伦理准则。

研究结果
MCTP2在OSCC中的表达特征
通过IHC分析63例OSCC患者标本发现，MCTP2在正常口腔黏膜中几乎不表达，而在OSCC细胞中呈胞质阳性表达，且其表达水平在淋巴结转移患者中显著升高（P=0.039）。TCGA数据分析进一步证实，HNSCC患者MCTP2表达显著高于健康对照组（P<0.0001），并与TGF-β信号通路呈正相关（Fig.1D）。

MCTP2促进OSCC细胞迁移和侵袭
在HSC3M3和HOC313细胞系中，siRNA敲低MCTP2显著抑制细胞迁移能力（Fig.3）和侵袭潜能（Fig.4），同时上调上皮标志物E-钙黏蛋白（E-cadherin, CDH1）表达，下调EMT诱导因子Snail、间质标志物波形蛋白（Vimentin）及α-平滑肌肌动蛋白（ACTA2）表达（Fig.2）。此外，MCTP2敲低还降低了基质降解相关MMPs（如MMP1、MMP3、MMP9等）的表达水平（Fig.5），表明其可能通过重塑肿瘤微环境促进侵袭。

TGF-β1调控MCTP2表达
实验显示，TGF-β1处理可剂量依赖性增加HSC3M3和HOC313细胞中MCTP2的mRNA和蛋白表达水平（Fig.6），提示其可能作为TGF-β信号通路的下游分子参与EMT调控。

研究结论与意义
本研究首次系统揭示了MCTP2在OSCC中的促癌作用，其通过诱导EMT和基质重塑促进肿瘤细胞迁移和侵袭，并受TGF-β1调控。这些发现不仅深化了对OSCC恶性进展机制的理解，更为开发基于MCTP2的靶向诊断和治疗策略提供了理论依据。未来需进一步探索MCTP2在肿瘤微环境中的具体作用机制，以及其在HPV相关和非HPV相关OSCC中的差异性功能，为精准医学提供新方向。