中性粒细胞来源的Oncostatin M在造血干/祖细胞迁移调控中的非必需性及其机制研究

本研究揭示了中性粒细胞虽高表达并分泌Oncostatin M（OSM），但其对造血干/祖细胞（HSPC）迁移的调控作用独立于OSM信号通路。意大利帕多瓦大学团队通过单细胞转录组分析、中性粒细胞过继转移和基因敲除模型，发现中性粒细胞通过非OSM依赖的机制调控HSPC的骨髓-血液迁移节律，挑战了传统认知中OSM作为核心调控因子的观点。该研究为理解造血微环境（niche）的细胞特异性调控提供了新视角，对血液疾病和免疫紊乱治疗策略的开发具有启示意义。

　　

在生命体的精密调控系统中，造血干/祖细胞（HSPC）在骨髓和血液间的规律性迁移如同交响乐中的节拍器，既维持着免疫监视功能，又参与造血稳态平衡。然而，当这种节律被打破时——无论是衰老、糖尿病还是血液系统疾病——都会导致严重后果。过去的研究将目光聚焦于一种名为Oncostatin M（OSM）的细胞因子，认为它是由骨髓巨噬细胞分泌的"守门人"，通过CXCL12/CXCR4信号轴将HSPC锚定在骨髓微环境（niche）中。但一个关键问题始终悬而未决：作为OSM高表达群体的中性粒细胞，是否也参与了这场调控盛宴？

意大利帕多瓦大学的研究团队在《iScience》发表的研究给出了出人意料的答案。通过整合单细胞转录组分析、流式细胞术和基因工程小鼠模型，研究人员首先确认中性粒细胞确实是OSM的主要表达者——特别是在衰老状态下，其OSM表达量可达其他髓系细胞的3倍以上。然而，当使用Osm^-/-（基因敲除）小鼠进行实验时，发现尽管外周血HSPC水平持续升高，但中性粒细胞的昼夜节律波动、时钟基因表达和吞噬功能均保持正常。更令人惊讶的是，将野生型（可分泌OSM）的衰老中性粒细胞过继转移至Osm^-/-小鼠后，竟无法像重组OSM蛋白那样纠正HSPC的异常迁移。

研究团队采用了多项关键技术：通过Tabula Muris/Sapiens数据库进行单细胞转录组分析；建立WHIM小鼠（CXCR4功能获得性突变模型）验证中性粒细胞归巢机制；使用PKH67/CMTMR双标记技术追踪细胞迁移；结合流式细胞术和成像流式检测吞噬事件；以及通过抗Ly6G抗体和氯膦酸脂质体分别实现中性粒细胞与巨噬细胞的特异性清除。

在"Oncostatin M is expressed and released by neutrophils"章节中，单细胞测序数据显示小鼠和人类中性粒细胞的OSM表达显著高于其他造血细胞。体外实验进一步揭示，衰老或PMA激活的中性粒细胞会显著增加OSM分泌，且该过程不依赖NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网形成）。

"Loss of OSM leads to persistently elevated blood HSPCs"部分显示，Osm^-/-小鼠表现出持续升高的外周血HSPC和降低的骨髓HSPC，但中性粒细胞的昼夜波动、CXCR4^highCD62L^low衰老亚群比例及吞噬相关基因Abca1表达均未受影响，提示OSM缺失特异性地破坏了HSPC迁移平衡。

关键的"Neutrophil-derived OSM fails to regulate HSPC traffic"实验通过多重验证：巨噬细胞清除实验证明中性粒细胞的作用不依赖其被吞噬后释放的OSM；连续4天的中性粒细胞过继转移虽能提高骨髓OSM浓度，但仍无法纠正HSPC异常；而巨噬细胞清除导致的HSPC释放则完全依赖OSM信号。最后的"Neutrophil depletion mobilizes HSPCs"发现，中性粒细胞清除会升高HSPC水平，但在Osm^-/-小鼠中该效应依然存在，且不伴随CXCL12表达变化，这与巨噬细胞清除的作用机制形成鲜明对比。

这项研究从根本上改变了人们对造血微环境调控的认知：虽然中性粒细胞和巨噬细胞同为OSM的主要来源，但只有后者分泌的OSM参与HSPC滞留调控。中性粒细胞可能通过金属蛋白酶、活性氧或PGE2等OSM非依赖途径影响HSPC迁移。该发现为理解COVID-19等疾病中出现的"中性粒细胞增多-HSPC减少"现象提供了新解释，并为开发靶向特定髓系细胞亚群的造血调控策略奠定了理论基础。正如作者强调的，未来针对OSM的治疗方案需考虑其"细胞来源特异性"和"时空局限性"的特点，这或许能避免当前造血生长因子疗法中的脱靶效应。