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为探究 MOTS-c 对 2 型糖尿病（T2DM）合并肝纤维化的作用，研究人员以 T2DM 大鼠为模型，结合运动疗法及分子生物学技术，发现 MOTS-c 可通过激活 Keap1-Nrf2 通路、抑制 TGF-β1/Smad 通路改善肝纤维化，为临床防治提供新方向。
糖尿病作为全球性健康难题，其引发的慢性并发症一直是医学研究的重点。2 型糖尿病（T2DM）患者常面临胰岛素抵抗或分泌不足的问题，随之而来的非酒精性脂肪肝（NAFLD）等肝脏并发症逐渐受到关注。NAFLD 涵盖肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化等一系列肝脏疾病，其中肝纤维化在 T2DM 患者中发病率高达 47.3–63.7%，且至少 1/6 患者会发展为中重度纤维化（F2 或更高阶段），进一步恶化成肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。然而，目前临床常用的抗纤维化药物如抗氧化剂（如 N - 乙酰半胱氨酸）和抗炎药（如吡非尼酮）疗效有限且副作用明显，因此探寻有效的干预手段迫在眉睫。
成都体育学院运动医学与健康研究所的研究人员开展了相关研究，旨在探讨 MOTS-c（一种线粒体 DNA 编码的信号分子，被称为 “运动模拟物质”）是否能通过类似有氧运动的机制改善 T2DM 合并肝纤维化的状况。研究发现，MOTS-c 可通过激活 Keap1-Nrf2-Smad2/3 信号通路，有效减轻 T2DM 大鼠的肝纤维化程度，为 T2DM 肝纤维化的防治提供了新的思路和潜在靶点。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建 T2DM 大鼠模型，将其分为对照组（C）、糖尿病组（D）、糖尿病运动组（DE）、糖尿病 MOTS-c 组（DM）和糖尿病运动 + MOTS-c 组（DME）；运用 HE 染色、Masson’s trichrome 染色进行肝组织病理检查；通过转录组测序、实时定量 PCR（q-PCR）、蛋白质免疫印迹（WB）检测相关基因和蛋白的表达；利用流式细胞术检测细胞内活性氧（ROS）水平；进行细胞转染实验，包括 MOTS-c 过表达质粒和干扰质粒的转染。
MOTS-c 和有氧运动减轻 T2DM 引起的肝组织损伤
通过 8 周的实验观察，与对照组相比，糖尿病组大鼠体重显著下降，而接受运动、MOTS-c 注射或两者联合治疗的组别体重在第 5 周后逐渐增加。检测显示，这三种治疗方式均能显著改善空腹胰岛素、空腹血糖（FBG）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和糖化血红蛋白（HbA1c）水平，降低血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）含量，表明肝损伤得到缓解。HE 和 Masson 染色结果显示，糖尿病组肝细胞出现明显空泡变性、血管周围炎症细胞浸润和胶原纤维沉积，而治疗组的这些病理变化明显减轻，说明 MOTS-c 和有氧运动对肝组织具有保护作用。
MOTS-c 和有氧运动通过 Keap1-Nrf2-Smad2/3 通路调节肝纤维化
转录组测序分析发现，与对照组相比，糖尿病组有 160 个基因上调、99 个基因下调；与糖尿病组相比，各治疗组均出现不同数量的差异表达基因，其中 DM 组差异基因数量最多（314 个）。进一步对典型抗氧化应激（Keap1-Nrf2 通路）和纤维化通路（TGF-β1-Smad 通路）基因进行分析，q-PCR、WB 和免疫组织化学结果显示，MOTS-c 和有氧运动可上调 Nrf2、Gclc、Gclm、Ho-1 等抗氧化基因的表达，下调 Keap1、Tgf-β1、Smad2/3/4、Col I、Col III、α-Sma 等纤维化相关基因的表达，表明二者通过激活 Keap1-Nrf2 通路、抑制 TGF-β1/Smad 通路来调节肝纤维化。
内源性和外源性 MOTS-c 抑制细胞内 ROS 水平
在 LX-2（人肝星状细胞）、LO-2（人正常肝细胞）和 HepG2（人肝癌细胞）中进行的实验表明，转染 MOTS-c 过表达质粒或在培养基中添加外源性 MOTS-c（10 μM）均可显著降低细胞内 ROS 水平，而转染 MOTS-c 干扰质粒则会使 ROS 水平升高。这说明 MOTS-c 通过抑制氧化应激发挥作用。
内源性和外源性 MOTS-c 通过 Nrf2 抑制 TGF-β1-Smad 通路
在三种细胞中，MOTS-c 过表达或外源性添加均能上调 NRF2、GCLC、GCLM、HO-1 的 mRNA 和蛋白表达，下调 KEAP1、TGF-β1、SMAD2/3/4、COL I、COL III、α-SMA 的表达，而干扰 MOTS-c 表达则导致相反的结果。这表明 MOTS-c 通过作用于 Keap1-Nrf2-Smad2/3 通路抑制肝纤维化相关基因的表达。
本研究表明，MOTS-c 作为一种运动模拟物质，能够通过激活 Keap1-Nrf2 抗氧化应激通路，抑制 TGF-β1/Smad 促纤维化通路，有效改善 T2DM 大鼠的肝纤维化状况，其效果与有氧运动相似。该研究不仅揭示了 MOTS-c 在 T2DM 肝纤维化中的作用机制，还为临床早期预防和治疗 T2DM 合并肝纤维化提供了新的潜在靶点和干预策略。尽管研究仍存在未探讨不同治疗方案及其他干扰方式等局限性，但其为开发基于 MOTS-c 的抗肝纤维化疗法奠定了基础，有望在未来为糖尿病肝脏并发症的防治带来新的突破。
