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为探究银屑病发病机制，研究人员整合 bulk 和单细胞 RNA 测序数据，开展核糖体生物发生（RiboSis）相关基因研究。筛选出 MPHOSPH6、ISG20 等标志物，发现其与免疫细胞浸润相关，还预测了靶向药物，为银屑病治疗提供新方向。
论文解读
银屑病作为一种免疫介导的慢性炎症性疾病，全球患病人数超 1.25 亿，其病因复杂，涉及遗传、环境等多因素，发病机制与固有和适应性免疫细胞激活、角质形成细胞（KCs）过度增殖等密切相关，还常伴发多种并发症，给患者身心和经济带来双重负担。然而，核糖体生物发生（RiboSis）在银屑病中的具体作用机制尚不清楚。为深入探究这一问题，大连皮肤病医院与成都中医药大学附属医院的研究人员开展了相关研究，其成果发表在《Scientific Reports》上。该研究不仅证实了 RiboSis 在银屑病发病中的关键作用，还为开发靶向治疗策略提供了框架。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从 GEO 数据库获取银屑病皮肤组织的批量转录组和单细胞转录组数据集，通过 “ComBat” 函数消除批次效应；运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选与银屑病性状关联最强的核心模块；利用 “limma” 包进行差异基因（DEGs）分析；借助 GeneMANIA 在线平台和 “clusterProfiler” 包开展蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络分析及功能富集分析；采用 “ConsensuClusterPlus” 包进行共识聚类分析；运用 CIBERSORT 算法和 GSVA 分析免疫细胞浸润情况；通过外部数据集 GSE67853、单细胞数据集 GSE151177 及 IMQ 诱导的银屑病小鼠模型验证关键生物标志物；利用 DSigDB 预测靶向药物，并通过分子对接验证药物与生物标志物的结合能力。
研究结果
- WGCNA 和差异表达分析：合并数据集经处理后，获得 1715 个 DEGs，通过 WGCNA 确定 turquoise 模块为核心模块，该模块与银屑病呈高度正相关。核心模块基因、DEGs 与 RiboSis 基因集交集得到 11 个候选生物标志物，其中 10 个在病变组织中显著上调，1 个下调。
- 功能富集分析：GeneMANIA 分析显示候选生物标志物主要参与核糖体生物发生、核酸酶活性等功能。KEGG 富集到 RNA 降解和真核生物核糖体生物发生两条通路。GO 分析表明其在生物过程、细胞组分和分子功能上分别与核糖体相关过程、核糖体结构组分和核酸酶活性等相关。
- 共识聚类和免疫浸润分析：对疾病样本进行共识聚类，确定最佳聚类数为 2，分为 C1 和 C2 两个亚型。CIBERSORT 分析显示，C1 中活化 NK 细胞、单核细胞和活化肥大细胞比例显著升高，C2 中 CD8 T 细胞、中性粒细胞和静息肥大细胞比例升高。候选生物标志物与活化和静息肥大细胞等免疫细胞存在显著相关性，GSVA 分析显示 C1 富集于细胞增殖、炎症等通路，C2 富集于组织稳态等通路。
- 外部数据集验证：选取 MPHOSPH6 和 ISG20 作为关键生物标志物，在验证数据集 GSE67853 中，两者在病变组织中的表达水平显著高于非病变组织，且具有较高的诊断价值（AUC 分别为 0.934 和 0.896）。
- 单细胞分析：对 GSE151177 数据集分析，鉴定出 9 种细胞类型。银屑病组中 CD8+T 细胞比例增加，CD4+T 细胞比例减少。MPHOSPH6 和 ISG20 在 KCs、CD8+T 细胞等细胞中高表达，细胞间通讯分析显示 KCs 与多种细胞相互作用，CD8+T 细胞与 DCs、巨噬细胞有中度相互作用。
- 体内验证：IMQ 诱导的银屑病小鼠模型显示，模型组出现典型的银屑病组织病理变化，Western blot 和 qPCR 结果表明 MPHOSPH6 和 ISG20 的蛋白和 mRNA 水平在模型组显著升高。
- 候选药物预测和分子对接：通过 DSigDB 预测出针对 MPHOSPH6 和 ISG20 的潜在化合物，如 (+)-chelidonine、anisomycin 等，分子对接结果显示多数蛋白 - 配体结合有效，部分结合能低于 - 5 kcal/mol。
研究结论与意义
本研究通过多组学分析和实验验证，确定 MPHOSPH6 和 ISG20 为关键的 RiboSis 相关生物标志物，其在 KCs、DCs 和 CD8+T 细胞中高表达，提示 RiboSis 可能通过促进 KC 增殖和调节固有及适应性免疫细胞活性参与银屑病进展。预测的靶向药物为银屑病治疗提供了新候选，尤其是 chelidonine 和 calcitriol 的作用机制拓展了对现有药物的认识。尽管研究存在需进一步验证因果关系和药物疗效等局限性，但其为阐明银屑病发病机制和开发靶向疗法奠定了基础，有望推动银屑病精准治疗的发展。
