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为解决传统癌症治疗对健康组织损伤大等问题，研究人员开展靶向 α 粒子放射疗法研究。利用 α 发射体同位素（如 212Pb、22?Ac）结合生物分子精准杀伤癌细胞，在前列腺癌等多种肿瘤中展现潜力，有望变革癌症治疗。
癌症治疗新曙光：靶向放射性药物的精准攻坚之路
在癌症治疗的漫长征程中，如何精准消灭癌细胞而最大限度保护健康组织，始终是科学家和医生们孜孜以求的目标。传统放疗如同 “地毯式轰炸”，虽能杀伤癌细胞，却常对周围正常组织造成严重损伤，带来一系列副作用；而一些靶向药物虽能锁定目标，但面对低表达靶点或复杂肿瘤微环境时，往往力不从心。例如，抗体 - 药物偶联物（ADCs）虽疗效显著，却因毒性问题受限。在此背景下，靶向放射性药物，尤其是新一代 α 粒子疗法，宛如划破夜空的新星，为癌症治疗带来了全新的思路和希望。
为突破现有治疗瓶颈，来自全球多家研究机构（如澳大利亚 AdvanCell、美国 RadioMedix、瑞士 Molecular Partners 等）的研究人员聚焦于放射性药物的研发，尤其是 α 发射体同位素与生物分子的结合应用。他们的研究旨在开发能将放射性有效载荷精准递送至肿瘤细胞，同时减少对健康组织损伤的新型疗法。经过一系列探索与实验，研究人员发现，α 粒子疗法凭借其短射程、高能量的特性，可在近距离造成癌细胞 DNA 不可逆双链断裂，且对周围健康组织损伤极小，在多种癌症治疗中展现出巨大潜力。这些成果发表在《Nature Biotechnology》上，为癌症治疗领域注入了新的活力。
主要关键技术方法
研究人员主要采用以下关键技术开展研究：
- 放射性药物设计：将小分子、肽类或抗体通过 linker 与放射性有效载荷结合，构建靶向放射性药物，如 α 发射体（212Pb、22?Ac、211At）和 β 发射体（1??Lu）结合不同配体。
- 治疗诊断学（Theranostics）：利用弱放射性同位素进行成像，可视化患者病变的靶点表达情况，以筛选合适患者并跟踪药物摄取和剂量管理。
- 配体开发：开发多种配体类型，包括肽类、抗体片段、单域抗体、DARPins（设计锚蛋白重复蛋白）等，用于靶向不同肿瘤抗原。
- 点击化学（Click Chemistry）：用于放射性药物与靶点的特异性结合及同位素释放，如通过共价结合提高肿瘤滞留率。
研究结果
1. α 粒子疗法的显著优势
α 发射体同位素（如 212Pb、22?Ac）相较于 β 发射体（如 1??Lu），能在更近距离内造成更严重的 DNA 损伤，仅穿透几个细胞层，从而实现对癌细胞的精准杀伤，同时减少对健康组织的附带损伤。例如，RadioMedix 的 AlphaMedix（携带 212Pb 靶向 SSTR2）使约 55% 的晚期神经内分泌肿瘤患者肿瘤缩小，许多患者无疾病迹象。
2. 多种肿瘤类型的治疗探索
研究人员将靶向放射性药物的应用扩展至多种肿瘤类型：
- 前列腺癌：AdvanCell 的 ADVC001（α 放射疗法）和诺华的 Pluvicto（1??Lu 标记靶向 PSMA）在转移性前列腺癌中开展试验，Pluvicto 已获 FDA 批准。
- 神经内分泌肿瘤：除 AlphaMedix 外，诺华的 Lutathera（1??Lu 标记靶向 SSTR2）已用于治疗该类肿瘤。
- 实体瘤与脑癌：多家公司针对 FAP、CAⅨ、CAⅫ、L 型氨基酸转运体等靶点开展研究，如 Fusion Pharmaceuticals 的 22?Ac-FPI-2059 靶向 NTSR1 用于实体瘤，Telix Pharmaceuticals 的 131I-TLX101 靶向 L 型氨基酸转运体用于胶质母细胞瘤。
3. 配体类型的选择与优化
- 肽类载体：因短半衰期和肾脏快速清除等优势成为首选，如 Pluvicto 和 Lutathera 均采用肽类配体。但需注意减少同位素在肾脏的积累。
- 抗体模拟物：包括单域抗体、DARPins 等，兼具抗体的特异性和小分子的药代动力学优势。例如，Precirix 的单域抗体靶向 HER2，在肿瘤细胞停留超 7 天，未结合的放射性核素数小时内通过肾脏清除；Molecular Partners 的 DARPins 靶向间皮素，提高了结合特异性和亲和力。
- 点击化学与预靶向策略：北京大学研究团队利用点击化学实现 FAP 靶向，共价配体在小鼠中肿瘤摄取和保留显著优于非共价配体；Y-mAbs 等采用预靶向策略，先注射未标记抗体结合肿瘤，再注射放射性示踪剂，减少骨髓毒性。
4. 与免疫治疗的协同作用
低剂量放射性药物可与免疫疗法协同增效。例如，Pluvicto 联合 Keytruda（PD-1 抑制剂）使转移性前列腺癌患者肿瘤缩小；匹兹堡大学在小鼠胶质瘤模型中发现，靶向 CD11b 的 1/??常规剂量 α 或 β 辐射可使肿瘤对免疫检查点抑制剂敏感，显著提高生存率，可能与辐射诱导肿瘤微环境免疫刺激有关。
研究结论与意义
靶向放射性药物，尤其是 α 粒子疗法，通过精准递送放射性有效载荷，在多种癌症治疗中展现出精准杀伤、低毒副作用的显著优势，为解决传统治疗的局限性提供了新策略。其与治疗诊断学、免疫治疗的结合，进一步拓展了应用场景和治疗潜力。尽管在配体优化、靶点选择及生产工艺等方面仍面临挑战，但随着研究的深入和技术的进步，以 Lutathera 和 Pluvicto 为代表的放射性药物有望成为癌症治疗的先锋，引领 “精准放疗” 的新潮流，为更多癌症患者带来生存希望和更好的生活质量。这一领域的快速发展和大量投资，预示着其将在未来癌症治疗中占据更为重要的地位，推动癌症治疗范式的变革。
