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【编辑推荐】为探究代谢副产物如何干扰抗癌治疗，首尔国立大学等机构研究人员聚焦多胺代谢副产物丙烯醛，发现其诱导铁死亡（ferroptosis）并抑制坏死性凋亡（necroptosis）关键效应因子 MLKL 寡聚化，阻断相关治疗效果。清除丙烯醛可增强化疗药物疗效，为癌症治疗提供新方向。
细胞死亡机制的失衡是癌症失控性增殖的标志之一。在癌症治疗中，化疗诱导的细胞死亡是关键，但代谢副产物常干扰这一过程，其背后的分子机制却一直模糊不清。多胺代谢通路作为潜在治疗靶点，临床和临床前研究中却呈现出复杂的响应，多胺代谢产生的有毒代谢物如丙烯醛（acrolein）和过氧化氢（H?O?）可能驱动细胞死亡，但它们如何影响癌细胞存活及治疗效果仍是未解之谜。此外，癌细胞常通过逃避凋亡（apoptosis）产生化疗耐药，坏死性凋亡作为替代途径虽具潜力，但调控机制尚需深入解析。在此背景下，首尔国立大学联合深圳湾实验室等机构的研究团队，针对多胺代谢副产物丙烯醛在癌症治疗中的双重作用展开研究，相关成果发表于《Nature Communications》，为克服化疗耐药提供了新视角。
研究团队采用免疫印迹（Western blot）、实时细胞死亡成像、脂质过氧化检测、基因敲除小鼠模型及肿瘤移植实验等技术。实验中使用野生型（WT）和基因敲除小鼠（如 Zbp1?/?、Mlkl?/?）的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）、多种癌细胞系（如 CT-26、HT-29），并构建荷瘤小鼠模型验证药物疗效。同时，通过化学蛋白质组学分析丙烯醛作用靶点，结合临床数据（TCGA 数据库）分析多胺代谢与癌症患者生存的相关性。
精胺诱导铁死亡而非坏死性凋亡
研究发现，精胺（spermine）在 25μM 及以上浓度可诱导原代 BMDMs 和永生型 BMDMs（iBMDMs）发生溶解性炎症细胞死亡，释放乳酸脱氢酶（LDH）和高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）。尽管精胺刺激可引起 RIPK3 和 MLKL 磷酸化（pRIPK3、pMLKL），但敲除 Ripk3 或 Mlkl 的 BMDMs 仍对精胺敏感，提示坏死性凋亡并非主要机制。进一步研究表明，精胺诱导的细胞死亡依赖脂质过氧化，铁死亡抑制剂 Fer-1 可完全阻断细胞死亡及脂质过氧化，而坏死性凋亡抑制剂 Nec-1 仅部分抑制，证实精胺通过铁死亡途径诱导细胞死亡，且铁死亡与坏死性凋亡通路相互独立。
丙烯醛介导精胺诱导的铁死亡
精胺和亚精胺（spermidine）代谢可产生丙烯醛和 H?O?。实验显示，丙烯醛清除剂肼屈嗪（hydralazine）可阻断精胺诱导的细胞死亡及脂质过氧化，而 H?O?清除剂（如丙酮酸钠、二甲基硫脲）无此作用，表明丙烯醛是关键效应分子。外源性丙烯醛可直接诱导 BMDMs 铁死亡，且依赖胎牛血清（FBS）中的胺氧化酶，提示多胺代谢需通过酶促反应生成丙烯醛发挥作用。化学蛋白质组学分析发现，丙烯醛修饰铁死亡相关蛋白如 ACSL4、HMOX1、FTH1 等，干扰铁稳态和抗氧化防御，进一步验证其铁死亡诱导机制。
丙烯醛抑制 MLKL 寡聚化阻断坏死性凋亡
尽管丙烯醛可诱导 RIPK3 和 MLKL 磷酸化，但无法触发 MLKL 寡聚化及质膜转位，而经典坏死性凋亡诱导剂 TSZ（TNF+Smac 模拟物 + zVAD）可诱导 MLKL 寡聚体形成。在铁死亡抑制剂 Fer-1 存在下，丙烯醛仍能抑制 TSZ 诱导的 MLKL 寡聚化和细胞死亡，表明丙烯醛通过干扰 MLKL 功能阻断坏死性凋亡。敲除 SAT1（参与丙烯醛生成的关键酶）的 HeLa 细胞对 TSZ 诱导的坏死性凋亡更敏感，提示内源性丙烯醛通过抑制 MLKL 寡聚化拮抗坏死性凋亡。
清除丙烯醛增强化疗疗效
在 CT-26 荷瘤小鼠模型中，化疗药物环磷酰胺（cyclophosphamide）联合肼屈嗪可显著缩小肿瘤体积，增加坏死区域，且不影响 MLKL 磷酸化，表明清除丙烯醛可恢复坏死性凋亡功能。临床数据分析显示，肾癌（KIRC）患者中高 RIPK3/MLKL 表达且低 SAT1 水平者预后更好，吸烟（丙烯醛暴露）与放化疗患者死亡率增加相关，提示丙烯醛在临床治疗中的实际影响。
研究结论与意义
本研究揭示多胺代谢副产物丙烯醛通过双重机制干扰癌症治疗：一方面诱导铁死亡，另一方面通过抑制 MLKL 寡聚化阻断坏死性凋亡，导致化疗耐药。清除丙烯醛（如使用肼屈嗪）可解除坏死性凋亡抑制，增强化疗效果，为克服凋亡抵抗型癌症提供了新策略。研究首次明确代谢副产物与细胞死亡通路的交互作用，强调代谢干预在癌症治疗中的重要性，为开发靶向多胺代谢的联合疗法奠定了基础。此外，研究挑战了 “RIPK3/MLKL 磷酸化即等同坏死性凋亡” 的传统观点，指出需结合 MLKL 寡聚化判断通路激活状态，为细胞死亡机制研究提供了新范式。
