基于化学交换饱和转移磁共振成像（CEST MRI）的奥沙拉嗪肽水凝胶：炎症性肠病靶向治疗与药物释放监测新策略

本文推荐一种创新性奥沙拉嗪肽水凝胶（Olsa-Hydrogel），通过自组装纳米纤维实现炎症性肠病（IBD）靶向治疗。该水凝胶含丰富羧基，可特异性结合带正电荷的炎症结肠上皮，经肠道偶氮还原酶（AZR）催化释放美沙拉嗪（Mesa），同时激活CEST MRI信号（8.5 ppm偏移）。这种"关-开"式信号转换首次实现无标记药物释放动态监测，为IBD诊疗一体化提供新平台。

　　

研究背景与创新点

炎症性肠病（IBD）作为慢性肠道炎症性疾病，传统治疗面临全身给药副作用大、局部药物浓度不足等挑战。奥沙拉嗪（Olsa）是临床常用前药，经肠道菌群分泌的偶氮还原酶（AZR）转化为活性成分美沙拉嗪（Mesa），但存在生物利用度低、需频繁给药等问题。本研究设计了一种新型肽水凝胶Olsa-Hydrogel，由Olsa-FFF-NBD-APy分子通过π-π堆积和两亲性作用自组装形成纳米纤维，其独特优势在于：

1. 靶向粘附：水凝胶表面羧基带负电荷，可特异性结合炎症结肠部位富集的正电荷蛋白（如铁蛋白/转铁蛋白）；
2. 智能释放：AZR催化裂解偶氮键释放Mesa，同时触发凝胶-溶胶转变；
3. 实时监测：释放的Mesa产生8.5 ppm化学位移的CEST MRI信号，实现"关-开"式可视化追踪。

材料表征与作用机制

Olsa-Hydrogel（2 wt%）在pH 8.0下20分钟内成胶，临界胶束浓度（CMC）为168 μM。冷冻电镜显示纳米纤维宽度2.6±0.3 nm，与分子模拟长度一致。流变学测试表明其具有剪切稀化特性（应变>10%时G'<>

• 电荷依赖性粘附：在pH 6.0-10.0范围内zeta电位稳定在-45 mV，对聚赖氨酸包被表面（模拟炎症黏膜）的荧光信号强度比健康黏膜高2倍；
• 酶响应特性：体外实验证实，AZR或连二亚硫酸钠处理10分钟即可激活MesaCEST信号（3.0 T MRI，B₁=3.6 μT），ΔZ值与Mesa浓度（2.5-40 mM）呈线性相关；
• 结构转变：降解产物Mesa-FFF-NBD-APy因疏水性改变无法成胶，促进体内清除。

体内治疗效果验证

DSS诱导的结肠炎小鼠模型中，直肠给予Olsa-Hydrogel（1 wt%）显示：

1. 药效动力学：CEST MRI监测显示3小时达释放峰值（ΔZ=1.75%），5-6小时信号消退，与T₂加权信号衰减规律一致；
2. 病理改善：治疗组结肠长度较PBS组增加21%（p<0.001），MPO⁺中性粒细胞浸润减少至正常水平；
3. 炎症调控：TNF-α、IL-1β和IL-6水平显著降低（p<0.01），紧密连接蛋白（claudin-1、occludin、ZO-1）表达恢复；
4. 菌群调节：16S rRNA测序显示治疗后第12天，乳酸杆菌（Lactobacillus）和普雷沃菌（Prevotellaceae）等有益菌丰度回升，Shannon指数趋近正常。

临床转化潜力

该研究突破性体现在：

• 临床兼容性：首次在3.0 T临床MRI实现水凝胶降解监测，采用PLOF-CEST方法将采集时间缩短至<3分钟；
• 双重治疗优势：相比游离Olsa，水凝胶组小鼠体重丢失减少15.7%，结肠病理评分改善更显著（p<0.0001）；
• 生物安全性：CCK-8实验证实材料对正常结肠上皮细胞（NCM460）活力无影响，体内实验未见肝肾功能异常。

未来展望

Olsa-Hydrogel为IBD诊疗一体化提供了创新范式，其模块化设计可拓展至其他偶氮键前药系统。未来研究可优化给药频率，探索口腔结肠靶向递送途径，并评估长期免疫调节效应。该平台技术也有望应用于其他黏膜炎症疾病的靶向治疗。