内源性大麻素通过解除腹侧被盖核Gudden至背侧前乳头核通路的抑制增强习得性威胁经验后的逃避行为

研究人员为揭示威胁经验如何增强先天逃避行为的神经机制，通过光遗传学、化学遗传学和病毒示踪技术，发现mPFC→PMdCCK通路通过eCB介导的VTgPV→PMdCCK突触抑制解除，驱动逃避行为强化。该研究发表于《Nature Communications》，为焦虑障碍的靶点治疗提供新思路。

　　

动物面对威胁时的逃避行为是生存的关键，但过度反应可能导致焦虑障碍。目前，威胁经验如何动态调节先天逃避行为的神经机制尚不明确。复旦大学的研究团队通过多学科技术揭示了mPFC（内侧前额叶皮层）通过内源性大麻素(eCB)信号解除VTg^PV（腹侧被盖核Gudden的PV阳性神经元）对PMd^CCK（背侧前乳头核的CCK阳性神经元）的抑制，从而增强逃避行为的神经机制，相关成果发表于《Nature Communications》。

研究采用病毒示踪技术绘制PMd^CCK神经元的全脑输入图谱，结合光纤光度法记录钙信号和eCB动态，通过光遗传学/化学遗传学操控特定环路，并利用CRISPR/Cas9敲除VTg^PV神经元的CB₁R（大麻素受体1）验证功能。实验对象为C57BL/6小鼠，通过2MT（2-甲基-2-噻唑啉）建立威胁记忆模型，结合大鼠接触和CO₂诱发逃避行为分析。

习得性威胁经验通过增强PMd^CCK神经元活性诱导逃避行为强化
重复2MT暴露使小鼠在逃避测试中表现出更高的速度和尝试次数，同时PMd^CCK神经元钙活动增强。特异性消融PMd^CCK神经元可阻断该效应，表明其必要性。

VTg^PV神经元通过GABA能抑制直接调控PMd^CCK活性
病毒示踪和电生理证实，VTg^PV神经元通过释放GABA抑制PMd^CCK神经元。激活该通路抑制逃避行为，抑制则产生相反效果。

eCB介导VTg^PV→PMd^CCK突触抑制解除
威胁记忆引发mPFC神经元激活，触发PMd^CCK神经元释放eCB，作用于VTg^PV轴突末梢的CB₁R，减弱其抑制性输入。局部注射CB₁R拮抗剂AM251或CRISPR敲除CB₁R均可阻断逃避强化。

mPFC→PMd通路驱动eCB释放
c-Fos染色显示威胁记忆选择性激活mPFC神经元。光激活mPFC→PMd投射可模拟eCB信号升高，而抑制该通路则阻断学习效应。

该研究首次揭示了三方突触（mPFC/VTg^PV→PMd^CCK）通过eCB介导的异突触可塑性调控逃避行为的机制，为理解焦虑障碍中过度防御反应的神经基础提供新靶点。由于eCB信号在焦虑中具有双向调节作用，该发现对开发精准干预策略具有重要意义。