靶向肥大细胞特异性GPCR MRGPRB2的合成肽展现抗感染潜力：兼具抗菌与免疫调节双重功能

这篇研究报道了靶向肥大细胞特异性G蛋白偶联受体MRGPRX2/B2的合成D型肽（DJK5及其衍生物）的双重功能：通过直接抗菌活性和激活MRGPRX2/B2介导的肥大细胞（MC）脱颗粒，促进细胞因子（TNF-α/IL-8/CCL3）释放及中性粒细胞/单核细胞招募，显著清除耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染。该研究为耐药菌感染提供了新型治疗策略，揭示了GPCR靶向免疫调节的临床潜力。

　　

研究背景
多重耐药菌（如ESKAPEE病原体）的蔓延已成为全球公共卫生危机，传统抗生素面临严峻挑战。抗菌肽（AMP）因直接杀菌和不易诱发耐药性备受关注，但其易被蛋白酶降解的特性限制了临床应用。本研究聚焦D型合成肽DJK5及其衍生物，通过结构改造增强其稳定性，并意外发现其能激活肥大细胞（MC）表面特异性受体MRGPRX2（人源）及其鼠源同源物MRGPRB2，兼具直接抗菌和免疫调节双重功能。

肽设计及抗菌活性
研究团队通过单氨基酸替换构建了10种DJK5变体，调控净电荷（如[Lys]¹⁰-DJK5）、疏水性（[Trp]⁶-DJK5）和构象限制（[Pro]⁷-DJK5）。体外实验显示，带正电荷变体对ESKAPEE病原体（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA和耐多粘菌素大肠杆菌）具有广谱抗菌活性，MIC值低至32 μmol L^?1。机制研究表明，[Lys]¹⁰-DJK5通过破坏细菌外膜（NPN荧光实验）和去极化胞膜（DiSC₃-5检测）发挥杀菌作用，而[Pro]⁷-DJK5因脯氨酸引入丧失抗菌活性。

免疫调节功能的发现
在皮肤脓肿小鼠模型中，[Lys]¹⁰-DJK5单次给药即可降低MRSA负荷3个数量级，效果媲美多粘菌素B。令人惊讶的是，无直接抗菌活性的[Pro]⁷-DJK5同样显著减少细菌载量，暗示其通过免疫机制发挥作用。进一步实验证实，所有测试肽均能诱导人源肥大细胞系LAD2脱颗粒（β-己糖胺酶释放），且EC₅₀与净电荷负相关（如[Lys]¹⁰-DJK5 EC₅₀=0.32 μmol L^?1）。

MRGPRX2/B2的特异性激活
通过RBL-2H3细胞模型和基因敲除实验，研究团队锁定MRGPRX2/B2为关键靶点：① 肽仅诱导MRGPRX2转染细胞脱颗粒；② 受体配体结合口袋突变体G165E显著削弱响应；③ 分子动力学模拟显示，DJK5与MRGPRX2亚口袋1的酸性残基（E164/D184）结合模式类似内源性配体皮质抑素。鼠源实验进一步验证，[Pro]⁷-DJK5通过MRGPRB2依赖途径招募皮肤CD11b⁺Ly6G⁺中性粒细胞（3小时）和Ly6C⁺单核细胞（21小时），而[Lys]¹⁰-DJK5则通过直接杀菌主导感染清除。

临床转化潜力
该研究突破性地将D型肽的蛋白酶抗性与GPCR靶向免疫调节相结合：① 局部给药可避免系统性肥大细胞激活风险；② 双功能肽[Lys]¹⁰-DJK5提供"杀菌-免疫协同"治疗范式；③ 结构优化策略为设计新型抗感染药物提供模板。值得注意的是，类似MRGPRX2激动剂化合物48/80已作为疫苗佐剂使用，预示其临床安全性。

研究意义
这项研究首次揭示合成D型肽可通过MRGPRX2/B2通路调动宿主固有免疫，为耐药菌感染提供了"一石二鸟"的治疗策略。未来研究可进一步优化肽的受体选择性，探索其在慢性伤口或生物膜相关感染中的应用价值。