IGFBP5通过H3K18乳酸化调控NLRP3炎症小体激活促进糖尿病肾病内皮-间质转化及肾纤维化的机制研究

糖尿病肾病(DN)是糖尿病主要并发症，但其分子机制尚未完全阐明。湖南某研究团队发现高糖环境下胰岛素样生长因子结合蛋白5(IGFBP5)通过促进糖酵解介导的组蛋白H3K18乳酸化(H3K18la)，激活NLRP3炎症小体，驱动内皮-间质转化(EndoMT)和肾纤维化。该研究为DN治疗提供了新靶点，发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

　　

糖尿病肾病(DN)作为糖尿病最严重的并发症之一，是全球终末期肾病的主要诱因。尽管高血糖引发的代谢异常和炎症反应被公认为DN的核心致病因素，但具体分子机制仍如"黑箱"。尤其令人困惑的是，为何部分患者即使血糖控制良好仍会进展至肾纤维化？这一临床难题促使科学家将目光投向表观遗传调控与细胞表型转换的交叉领域。

湖南的研究团队Xiaofang Hu等聚焦于胰岛素样生长因子结合蛋白家族中的"异类"——IGFBP5。既往研究发现，与其他家族成员不同，IGFBP5在纤维化组织中异常高表达，且与糖酵解重编程密切相关。但IGFBP5是否通过表观遗传修饰参与DN进展，仍是未解之谜。研究人员通过细胞实验和动物模型双管齐下，首次揭示IGFBP5通过"糖酵解-乳酸-组蛋白乳酸化"轴激活NLRP3炎症小体，进而驱动内皮细胞向间质细胞转化(EndoMT)的分子机制，为DN治疗提供了全新视角。该成果发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》。

关键技术方法包括：建立高糖处理的肾小球内皮细胞(GEnCs)模型和链脲佐菌素(STZ)诱导的DN小鼠模型；采用shRNA敲低IGFBP5表达；通过ChIP-qPCR分析H3K18la与靶基因启动子结合；利用2-DG抑制糖酵解和MCC950阻断NLRP3炎症小体；结合Western blot、qPCR、免疫组化等技术多维度验证机制。

【DN progression is accompanied by EndoMT and the upregulation of IGFBP5】
研究发现DN小鼠出现显著蛋白尿、肾小球肥大和胶原沉积。免疫组化显示内皮标志物CD31下调而间质标志物α-SMA上调，同时IGFBP5表达增加，提示EndoMT与IGFBP5存在关联。

【High glucose induces EndoMT in GEnCs by upregulating IGFBP5】
体外实验证实高糖环境使GEnCs中CD31和VE-cadherin表达降低，α-SMA和FSP-1升高。IGFBP5敲除可逆转这种表型转换，证实其是EndoMT的关键调控因子。

【IGFBP5 mediates EndoMT in GEnCs by activating the NLRP3 inflammasome】
机制研究表明，高糖通过IGFBP5上调NLRP3、caspase-1和IL-1β表达，而NLRP3抑制剂MCC950能模拟IGFBP5敲除效果，揭示NLRP3炎症小体是下游效应器。

【IGFBP5 regulates the activation of the NLRP3 inflammasome via glycolysis】
代谢分析发现IGFBP5促进乳酸生成和LDH活性，增加糖酵解酶LDHA/PKM2表达。糖酵解抑制剂2-DG可阻断NLRP3激活和EndoMT，证实代谢重编程的核心地位。

【IGFBP5 regulates histone lactylation-mediated NLRP3 inflammasome activation】
表观遗传层面，高糖增强组蛋白全局乳酸化(Pan-Kla)和H3K18la修饰。ChIP-qPCR显示H3K18la直接结合NLRP3/IL-1β启动子，IGFBP5敲除显著降低这种结合。

【IGFBP5 knockdown inhibits EndoMT-induced renal fibrosis in DN】
动物实验证实IGFBP5敲除减轻蛋白尿和肾纤维化，恢复CD31/VE-cadherin表达，双荧光染色显示IGFBP5与α-SMA在GEnCs中共定位。

【IGFBP5 knockdown inhibits glycolysis-mediated histone lactylation and NLRP3 inflammasome activation in DN】
最终证实IGFBP5通过"糖酵解-乳酸-H3K18la-NLRP3"轴促进DN进展，该通路各环节在肾组织中的变化与细胞实验结果高度一致。

这项研究首次阐明IGFBP5通过代谢-表观遗传-炎症的级联反应促进DN的新机制：高糖→IGFBP5↑→糖酵解增强→乳酸累积→H3K18la修饰→NLRP3/IL-1β转录激活→EndoMT→肾纤维化。其创新性体现在三方面：发现IGFBP5在DN中超越经典IGF调控的新功能；揭示组蛋白乳酸化修饰在肾脏疾病中的调控作用；证实代谢重编程通过表观遗传调控炎症反应的精确机制。临床转化方面，针对IGFBP5的小分子抑制剂或可成为阻断DN进展的"代谢-表观遗传"双调控靶点药物。未来研究需在人类样本中验证该机制，并探索性别因素对通路活性的影响。