长链非编码RNA SYISL通过miR-23a/TRIOBP轴调控肺纤维化进程的机制研究

本研究聚焦特发性肺纤维化(IPF)的治疗难题，揭示了lncRNA SYISL通过ceRNA机制竞争性结合miR-23a，解除其对TRIOBP的抑制作用，从而促进肺成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(FMT)的关键机制。河南师范大学团队采用AAV-shRNA体内干预和双荧光素酶报告基因等技术，证实靶向SYISL可显著减轻博来霉素(BLM)诱导的小鼠肺纤维化。该研究为IPF治疗提供了新型分子靶点，发表于《Cellular and Molecular Life Sciences》，具有重要转化医学价值。

　　

肺纤维化如同肺部"结痂"，特发性肺纤维化(IPF)作为最致命的慢性肺病之一，五年生存率低于30%。当前临床治疗主要依赖吡非尼酮和尼达尼布，但仅能延缓病程进展。这种疾病的本质在于肺成纤维细胞异常活化转化为肌成纤维细胞(FMT)，导致细胞外基质(ECM)过度沉积。转化生长因子-β(TGF-β)是驱动FMT的核心因子，但其调控网络的复杂性和异质性使得精准治疗面临巨大挑战。长链非编码RNA(lncRNA)作为基因表达的"暗物质"，在纤维化中的作用机制尚待深入探索。

河南师范大学的研究团队发现肌肉分化相关lncRNA SYISL在IPF患者和博来霉素(BLM)诱导的小鼠纤维化肺组织中显著上调。为阐明其作用机制，研究人员采用原代肺成纤维细胞(PHLFs/PMLFs)分离培养、RNA荧光原位杂交(FISH)、腺相关病毒(AAV)递送等关键技术，结合双荧光素酶报告系统验证分子互作。研究队列包含临床IPF患者样本和BLM诱导的小鼠模型。

SYISL抑制阻断TGF-β介导的肺FMT
RNA-FISH显示SYISL在IPF患者肺组织纤维化灶中特异性高表达。通过shRNA沉默SYISL后，TGF-β1诱导的α-SMA、COL1A1等纤维化标志物表达显著降低。功能实验证实SYISL缺失可抑制成纤维细胞增殖、迁移和胶原凝胶收缩能力，免疫荧光显示vimentin阳性细胞减少。这些结果在人和小鼠原代肺成纤维细胞中均得到验证。

SYISL过表达加速TGF-β诱导的肺FMT
过表达实验呈现"镜像"结果：SYISL使纤维化标志物表达提升2-3倍，并增强细胞运动收缩功能。结构域分析发现其1-800bp片段具有最强促纤维化活性，这为后续靶向治疗提供了精确靶标。

SYISL作为ceRNA吸附miR-23a驱动肺FMT
生物信息学预测和双荧光素酶实验证实SYISL与miR-23a存在直接结合。机制上，SYISL如同"分子海绵"竞争性结合miR-23a，解除其对下游靶基因TRIOBP的抑制。临床样本检测显示IPF患者miR-23a表达降低而TRIOBP升高，形成特征性"跷跷板"调控模式。

miR-23a通过靶向TRIOBP调控肺FMT
TRIOBP的3'UTR区域被证实存在miR-23a响应元件。当用miR-23a模拟物处理时，TGF-β1诱导的纤维化反应被显著抑制；而抑制剂处理则产生相反效果。重要的是，TRIOBP敲除可增强miR-23a模拟物的抗纤维化作用，证实二者处于同一调控轴。

AAV递送SYISL-shRNA缓解BLM诱导的肺纤维化
动物实验显示，气管内递送AAV-shSYISL可使肺组织胶原沉积减少40%，羟脯氨酸含量下降35%。Masson染色和免疫组化证实纤维化面积显著缩小，α-SMA⁺细胞减少，同时伴随miR-23a水平回升。

这项研究首次揭示SYISL/miR-23a/TRIOBP轴在肺纤维化中的核心作用，创新性地提出：肌肉发育相关lncRNA SYISL竟在肺纤维化中"跨界"发挥关键调控功能。该发现不仅丰富了TGF-β信号网络的非编码RNA调控维度，更提供了通过AAV递送靶向SYISL的基因治疗新策略。鉴于SYISL在人和小鼠中的高度保守性，这一靶点具有显著的临床转化潜力，为突破当前IPF治疗瓶颈提供了全新思路。