新一代多黏菌素MRX-8与美罗培南协同治疗碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的突破性研究

本研究通过静态时间杀菌曲线和空心纤维感染模型（HFIM）验证了新一代多黏菌素MRX-8与美罗培南（MEM）联用对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的协同杀菌作用。结果显示，MRX-8（0.75 mg/kg q8h持续输注）联合美罗培南（1 g q6h持续输注）可延缓适应性耐药亚群出现12-24小时，为临床CRAB感染提供了优化给药方案。

　　

ABSTRACT
MRX-8作为新一代多黏菌素，对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）展现出强效抗菌活性。本研究通过静态时间杀菌曲线和空心纤维感染模型（HFIM）评估了MRX-8与美罗培南联用的协同效果。7株来自华山医院的CRAB菌株（均为ST2型且携带_blaOXA-23）中，85.7%的菌株在棋盘法试验中显示协同效应（FICI≤0.5）。静态杀菌曲线表明，1 mg/L MRX-8联合1 mg/L美罗培南可在24小时内完全抑制AB21-3759和AB21-3881的生长。HFIM中，MRX-8（0.75 mg/kg q8h持续输注）联合美罗培南（1 g q6h持续输注）对AB21-3759实现72小时协同杀菌，而单用MRX-8对AB21-3881即达到持续杀菌效果。群体分析（PAP）显示联合疗法可延缓适应性耐药亚群出现12-24小时。

INTRODUCTION
碳青霉烯耐药菌（CRO）感染死亡率高达30-40%，其中CRAB在中国耐药率已达80%。CRAB主要通过产OXA-23等碳青霉烯酶耐药，而多黏菌素（如MRX-8）对其敏感率达98.2%。MRX-8通过酯键修饰多黏菌素B1的脂肪酰尾，临床前研究显示其肾毒性低于传统多黏菌素，且I期临床试验证实2.5 mg/kg/天的剂量安全性良好。

MATERIALS AND METHODS
实验选用7株CRAB临床分离株，通过微量肉汤稀释法测定最小抑菌浓度（MIC），棋盘法计算分数抑菌浓度指数（FICI）。静态杀菌曲线和HFIM模拟了MRX-8（1 mg/kg q12h或0.75 mg/kg q8h持续输注）与美罗培南（2 g q12h或1 g q6h持续输注）的临床给药方案。LC-MS/MS验证药物浓度，PAP分析以2 mg/L MRX-8筛选耐药亚群。

RESULTS

1. MIC与棋盘试验：MRX-8 MIC为0.5-1 mg/L，美罗培南MIC为16-64 mg/L。联合用药对6/7菌株呈协同效应（FICI 0.14-0.52）。
2. 静态杀菌曲线：2×MIC MRX-8联合1 mg/L美罗培南使AB21-3759菌落数下降4 log₁₀ CFU/mL（检测限1.70 log₁₀ CFU/mL）。
3. HFIM：MRX-8单用（0.75 mg/kg q8h）对AB21-3881实现72小时持续杀菌；联合用药对AB21-3759的AUBC较单药显著降低（P<0.000）。
4. PAP分析：联合用药使AB21-3759耐药亚群出现延迟12-24小时。

DISCUSSION
研究首次证实MRX-8与美罗培南联用可延缓CRAB适应性耐药。HFIM数据提示，对于易产生耐药亚群的菌株（如AB21-3759），联合用药优势显著；而对固有耐药性低的菌株（如AB21-3881），单用MRX-8即可达到理想效果。未来需探索更高剂量美罗培南的增效潜力。

CONCLUSION
MRX-8与美罗培南联用通过抑制耐药亚群发挥协同作用，为CRAB感染提供了“双保险”策略，尤其适用于高耐药风险菌株。