病毒蛋白NSs-RIPK3复合体通过直接激活RIPK3激酶域驱动炎症性坏死性凋亡的分子机制

来自中国的研究人员揭示了严重发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)非结构蛋白NSs通过直接结合RIPK3激酶域形成生物凝聚体，以RHIM结构域非依赖方式激活坏死性凋亡(necroptosis)的新机制。该研究发现NSs-RIPK3复合体同时抑制RIPK3介导的凋亡(apoptosis)，双重调控促进病毒复制并导致致命性炎症反应，为理解病毒性出血热的发病机制提供了新视角。

　　

这项突破性研究解析了病毒劫持宿主细胞死亡通路的精巧策略。严重发热伴血小板减少综合征病毒(SFTSV)的非结构蛋白NSs如同"分子诱饵"，直接与受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)的激酶域结合，形成动态的NSs-RIPK3生物分子凝聚体。这种病毒-宿主蛋白复合物展现出双重功能：一方面像"分子开关"般激活RIPK3自磷酸化，绕过传统的RHIM结构域信号通路(RIPK1/TRIF/ZBP1依赖途径)，直接启动混合系列蛋白激酶样(MLKL)磷酸化级联反应，驱动炎症性坏死性凋亡；另一方面又像"分子海绵"般隔离RIPK3，抑制其介导的抗病毒凋亡通路。

基因敲除实验显示，MLKL缺失或RIPK3激酶抑制剂处理可显著减轻病毒引发的炎症损伤，而RIPK3缺失则导致病毒复制失控。更引人注目的是，不能形成NSs凝聚体的病毒突变体诱发强烈凋亡反应，病毒复制能力大幅减弱。临床数据分析揭示，NSs-RIPK3凝聚体介导的坏死性凋亡与患者严重的炎症反应和致死率呈正相关。这一发现不仅揭示了病毒"双刃剑"式的细胞死亡调控机制——同时抑制凋亡和激活坏死性凋亡以优化其复制策略，更为理解出血热病毒的致病机理提供了全新视角，提示靶向NSs-RIPK3凝聚体可能是治疗病毒性出血热的新方向。