十五烷酸诱导的巨型内质网片层结构在裂殖酵母中引发脂毒性机制研究

这篇研究揭示了饱和脂肪酸（SFAs）过量导致的脂毒性（lipotoxicity）新机制：十五烷酸（C15:0）通过改变磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰肌醇（PI）的饱和度，触发裂殖酵母内质网（ER）异常形成巨型片层结构（giant ER sheet），进而破坏细胞分裂位点迁移和隔膜形成。研究结合非靶向脂质组学（untargeted lipidomics）和遗传学分析，发现酰基辅酶A连接酶Lcf1和转移酶Slc1介导C15:0掺入甘油磷脂（GPLs），而油酸（C18:1）可拮抗此毒性。该成果为理解ER形态调控和代谢性疾病提供了新视角。

　　

膜脂代谢失衡引发的细胞危机

饱和脂肪酸的精准毒性
在探索膜功能调控分子时，研究者从海洋放线菌Micromonospora sp. CNY045中分离出单酰甘油aggreceride B，其水解产物十五烷酸（C15:0）对裂殖酵母Schizosaccharomyces pombe展现出独特毒性。有趣的是，仅碳链长度为15的饱和脂肪酸（C15:0）具有显著活性，而相近长度的C14:0和C16:0效果微弱，暗示细胞对脂肪酸结构的识别具有严格特异性。

巨型ER片层的诞生
通过荧光标记和透射电镜（TEM）观察，C15:0处理诱导了前所未有的内质网（ER）结构——巨型ER片层（giant ER sheet）。这种平面结构横贯细胞长轴，与低曲率的ER标志蛋白Sec63共定位，但排斥管状ER形成蛋白Tts1。脂质组学揭示C15:0被优先整合入磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰肌醇（PI），使饱和磷脂比例从27%骤增至43%，其中PC 15:0_15:0占比高达25%。

脂质代谢酶的守门人角色
遗传筛选发现，酰基辅酶A连接酶Lcf1（而非同源蛋白Lcf2）和酰基转移酶Slc1是C15:0毒性的关键介质。敲除lcf1或slc1完全阻断了巨型ER片层形成和细胞生长抑制。而过表达lcf1可使耐受菌株erg31Δ erg32Δ重新敏感，证实C15:0需经代谢激活才能发挥毒性。

细胞分裂的物理屏障
动态观察显示，巨型ER片层会阻碍分裂蛋白Mid1的皮质定位，导致60%的细胞出现异常隔膜（如弯曲隔膜或mid1Δ样多隔膜）。三维重建证实，隔膜生长时会被ER片层物理阻挡而弯曲，最终导致核分配失败。这种机械性障碍是脂毒性导致多效性表型的新例证。

油酸的拯救行动
研究意外发现，内源性油酸（C18:1）水平升高的erg31Δ erg32Δ突变体对C15:0耐受。外源添加10 μg/mL油酸可完全逆转毒性，并在3小时内消除ER片层。下调Δ-9脂肪酸去饱和酶基因ole1则使细胞对C14:0敏感，证实膜磷脂不饱和度是ER形态的核心调控因素。

跨物种的脂毒性启示
尽管C15:0对其它酵母（如酿酒酵母）无毒，但在过表达lcf1的裂殖酵母中，C14:0同样能诱导巨型ER片层。这种由饱和脂肪酸引发的ER结构畸变可能保守存在于真核生物中，为理解人类代谢疾病中ER应激提供了简单模型。研究首次将特定脂肪酸的膜掺入行为与细胞器形态异常直接关联，为干预脂毒性提供了新靶点。