Nav1.8抑制剂suzetrigine调控人背根神经节神经元放电的机制及其镇痛局限性研究

研究人员针对Nav1.8钠通道选择性抑制剂suzetrigine（VX-548）在临床镇痛中的不完全疗效问题，通过37°C条件下的人背根神经节（DRG）神经元电生理实验发现：10 nM suzetrigine虽能显著降低动作电位峰值和平台期，但因Nav1.7等其他钠通道的代偿作用及Nav1.8残留电流（即使抑制>99%），神经元仍保持重复放电能力。该研究揭示了Nav1.8单一靶点抑制的局限性，为疼痛治疗策略优化提供新见解。

　　

这项研究深入解析了选择性Nav1.8抑制剂suzetrigine（VX-548）对人背根神经节（DRG）神经元电活动的调控机制。Nav1.8电压门控钠通道在痛觉感受神经元中高表达，而临床批准的VX-548在37°C实验条件下展现出有趣的双面性：10 nM浓度（约25倍IC₅₀）虽使动作电位峰值降低、平台期缩短，却意外缩短了不应期——这可能是由于动作电位变窄导致钾通道激活减少所致。

电生理记录显示，即便在99% Nav1.8电流被抑制时，残留的纳安级Nav1.8电流与强势的Nav1.7电流（主导初始锋电位）仍能维持神经元重复放电。这种"逃生机制"恰似神经元自备的备用引擎，解释了为何临床中高浓度VX-548仍无法实现完全镇痛。研究团队通过电压钳技术证实，人类痛觉神经元这种多通道协同的放电韧性，为开发靶向Nav1.8-Nav1.7复合调控的新型镇痛策略提供了关键理论依据。