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该研究探讨局部晚期头颈部鳞癌（LA HNSCC）放化疗（CRT）联合帕博利珠单抗的最佳时机。随机 Ⅱ 期试验显示，序贯组 1 年无进展生存（PFS）、4 年区域控制（LRC）等优于同步组，且两组毒性可控，序贯方案值得进一步研究。
研究背景与目的
免疫治疗通过靶向 PD-1:PD-L1 通路革新肿瘤治疗，帕博利珠单抗在复发 / 转移性头颈部鳞癌（R/M HNSCC）中已成为一线治疗。但在局部晚期头颈部鳞癌（LA HNSCC）中，帕博利珠单抗与放化疗（CRT，含顺铂 40mg/m2 每周 + 70Gy 放疗）联合的最佳时机（同步或序贯）尚不明确。本研究通过随机 Ⅱ 期试验对比两种给药顺序的疗效与安全性，并分析肿瘤微环境（TME）动态变化。
研究方法
设计与分组
试验（HCC 15-132，NCT02777385）将患者 1:1 随机分配至同步组（CRT 前 1 周启动帕博利珠单抗 200mg q3w×8）或序贯组（CRT 结束 2 周后启动同剂量帕博利珠单抗）。纳入 HPV 阳性（HPV+，高危型）或阴性（HPV-）的 Ⅲ/Ⅳ 期 LA HNSCC，分层因素为 HPV 状态和 N 分期。采用 “选优设计”，若两组均满足三元主要终点（1 年局部区域失败率 < 60%、PFS≥60%、剂量限制性毒性率≤20%），则选择 1 年 PFS 更高的方案。
生物标志物与统计分析
通过七色多光谱成像分析治疗前及治疗中（CRT 第 2 周）的肿瘤活检标本，比较免疫细胞密度变化。生存终点采用 Kaplan-Meier 法和 Cox 模型分析，组间差异用对数秩检验，多重比较经 Benjamini-Hochberg 校正。
研究结果
患者特征
2016-2021 年共入组 80 例（同步组 41 例，序贯组 39 例），71% 为口咽癌（53% HPV+），92.5% 为 Ⅳ 期（46% T4，76% N2）。两组基线特征均衡，顺铂给药合规率（≥200mg/m2）分别为 84%（同步）和 94%（序贯），放疗剂量均为中位 70Gy，帕博利珠单抗中位给药 8 剂。
疗效终点
- 主要终点：两组均达三元标准。序贯组 1 年 PFS 显著更高（84% vs 71%）。
- 长期生存：中位随访 43 个月，序贯组 4 年 LRC 显著优于同步组（96% vs 64%，HR=0.11，P=0.012），PFS（69% vs 49%，HR=0.55）和总生存（OS，83% vs 71%，HR=0.51）呈数值优势但未达统计学显著。
- 亚组分析：多数亚组（包括 HPV 状态）均显示序贯治疗倾向获益，顺铂合规患者中序贯组 LRC 仍更高（96% vs 73%）。
安全性与毒性
同步组 3 级以上治疗相关不良事件（TRAEs）发生率 90%，序贯组 97%，主要为淋巴细胞减少。同步组发生 3 例剂量限制性毒性（DLT，包括 1 例致死性脓毒症），序贯组无 DLT，两组均满足毒性阈值。免疫相关不良事件（irAEs）发生率同步组 66%、序贯组 41%，以甲状腺功能异常、皮疹为主，同步组 2 例发生 4 级喉头水肿需气管切开。
肿瘤微环境分析
- 同步组：治疗后肿瘤及基质中巨噬细胞（CD68+）密度显著增加，PD-L1 + 肿瘤细胞和 PD-L1 + 巨噬细胞（包括 M1 和 M2 型）在肿瘤浸润边缘显著增多，PD-L1 + 巨噬细胞与调节性 T 细胞（Treg）密度呈正相关（R=0.736）。
- 序贯组：基质中 CD8+ T 细胞和 Treg 密度显著降低，CD8/Treg 比率无变化，未见巨噬细胞或 PD-L1 表达显著改变。
讨论与结论
本研究显示，序贯帕博利珠单抗在 LA HNSCC 中较同步治疗展现更优的长期区域控制，且安全性可控。同步治疗可能通过诱导 PD-L1 + 巨噬细胞浸润和 TME 免疫抑制微环境，削弱放疗效果，而序贯治疗避免了这一不利影响。尽管现有 Ⅲ 期试验（如 KEYNOTE 412、JAVELIN 100）未显示同步免疫联合 CRT 的获益，但本研究提示序贯策略值得进一步探索。未来需结合转录组学深入解析 TME 动态，优化免疫治疗与 CRT 的时序组合，以改善高危 LA HNSCC 患者预后。
