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本文聚焦甲状腺髓样癌（MTC）的诊断难题，系统阐述其临床特征、细胞 / 组织学表现、鉴别诊断及辅助检查手段。强调细胞病理学家需掌握多样形态特征，结合免疫组化（IHC）、血清降钙素检测等提升诊断准确性，优化患者管理。
甲状腺髓样癌（MTC）是起源于甲状腺 C 细胞（滤泡旁细胞）的罕见神经内分泌肿瘤，虽仅占甲状腺恶性肿瘤的 1%–3%，却占甲状腺癌相关死亡的 15%。其诊断极具挑战性，尤其是细针穿刺活检（FNA）时，因低发病率和多变的细胞形态，易被误诊为其他原发或转移性肿瘤，文献报道 FNA 对其特异性诊断的敏感性差异大（12.5%–88.2%），2014 年一项荟萃分析显示包括可疑病变在内的总体敏感性为 56.5%。
临床与影像特征
MTC 分为散发性（75%）和家族性（25%），家族性多与 RET 原癌基因突变相关，如多发性内分泌腺瘤病（MEN）2 型和 3 型。散发性多见于 40–60 岁，表现为孤立甲状腺结节和 / 或颈部淋巴结肿大，转移时血清降钙素升高可引发潮红、腹泻等；家族性发病年龄早，常为双侧多灶性，需关注家族史及相关内分泌病。
超声下 MTC 多为实性（79.2%）、低回声（83.4%），可伴不规则边缘（38%）、微钙化（35.5%）等，但与乳头状甲状腺癌（PTC）相比，更少出现不规则边缘、微钙化和纵径大于横径，更多表现为病灶大、血供丰富、回声不均等。功能成像如 PET/CT 在分期和随访中起关键作用，可用于检测病变范围及转移。
组织与细胞特征
MTC 组织学形态多样，可呈实性、小叶状、小梁状或岛状结构，细胞形态包括圆形、多边形、浆细胞样、梭形等，核多圆形，染色质粗颗粒状（“椒盐样”），核仁不明显，胞质丰富，90% 病例可见间质淀粉样沉积。
细胞学表现同样多变，典型特征包括细胞散在或松散聚集、中等至高度 cellularity，可见浆细胞样、梭形等多种细胞类型，核偏位，“椒盐样” 染色质，胞质颗粒状，34%–80% 病例可见淀粉样物质，但需与其他疾病鉴别。此外，还可见双核 / 多核巨细胞、核内假包涵体等，不同染色方法对细胞形态显示无显著差异，但液基制片可能使细胞核染色更深、染色质 pattern 更难辨认。
免疫组化与辅助检查
免疫组化是确诊 MTC 的关键，常用标记包括降钙素（细胞质阳性，特异性高但偶有阴性）、CEA（多数弥漫强阳性，可辅助诊断降钙素阴性病例）、神经内分泌标记（突触素、嗜铬粒蛋白），而甲状腺球蛋白多阴性。需注意，降钙素可能在其他神经内分泌肿瘤表达，且不同病例表达存在差异，故建议使用标记组合。
血清降钙素检测（SCT）是重要辅助手段，敏感性高于 FNA，但假阳性率高，降钙素 > 500 pg/mL 强烈提示 MTC，其水平还与肿瘤负荷相关。FNA 冲洗液降钙素检测特异性和敏感性更高，美国甲状腺协会指南建议在 FNA 结果不确定时进行。分子检测如 Afirma、ThyroSeq 可用于疑难病例，RET 突变检测对诊断和治疗有重要意义，40%–60% 散发性 MTC 存在 RET 突变，70% RET 野生型肿瘤存在 RAS 突变。
鉴别诊断
MTC 需与多种疾病鉴别：
- 滤泡 / 嗜酸细胞肿瘤：MTC 的微滤泡、散在细胞等形态可能与之混淆，但 MTC 核偏位、“椒盐样” 染色质、浆细胞样形态等可资鉴别，免疫组化降钙素等标记关键。
- 乳头状甲状腺癌（PTC）：PTC 常见核沟、核内假包涵体、乳头状结构，而 MTC 核沟罕见，淀粉样物质可能被误认为 PTC 的胶质。
- 低分化 / 间变性甲状腺癌：低分化癌常无神经内分泌染色质特征，可见核分裂和坏死；间变性癌细胞异型性更显著，核膜不规则，临床进展快。
- 副甲状腺病变、转移性肿瘤等：副甲状腺病变与 MTC 细胞形态相似，需结合临床及甲状旁腺激素检测；转移性肿瘤如黑色素瘤、小细胞癌等需结合病史及免疫组化鉴别。
预后与管理
MTC 预后与诊断时分期密切相关，局限性病变 10 年生存率 93%–100%，区域淋巴结转移者 71%，远处转移者仅 21%–40%。治疗以早期手术为主，包括全甲状腺切除和预防性中央区淋巴结清扫，不可手术或转移性病例可使用多激酶抑制剂（如凡德他尼、卡博替尼）和 RET 抑制剂（如塞普替尼）。家族性病例需进行 RET 基因突变检测，以指导家族成员筛查和预防性手术。
准确诊断 MTC 需要细胞病理学家熟悉其多样的形态特征，结合免疫组化、血清学及分子检测等辅助手段，警惕各种潜在的诊断陷阱，以实现早期确诊和合理治疗，改善患者预后。
