综述：健康和疾病中的脂质代谢：帕金森病的机制与治疗见解

这篇综述系统阐述了脂质代谢紊乱在帕金森病（PD）发病机制中的核心作用，揭示了α-突触核蛋白（α-Syn）聚集、线粒体功能障碍和神经炎症之间的分子关联。通过整合脂质组学与代谢组学最新进展，文章重点探讨了脂肪酸（FAs）、鞘脂（SPs）、胆固醇等脂类在血脑屏障（BBB）完整性、神经元存活及小胶质细胞激活中的调控机制，并评述了靶向脂质代谢的潜在治疗策略（如他汀类药物、ω-3多不饱和脂肪酸PUFAs），为PD的精准干预提供了新视角。

　　

脂质代谢在帕金森病中的双重角色

引言
作为大脑干重的60%，脂质不仅是细胞膜的核心组分，更通过能量存储和信号传导参与神经功能调控。近年研究发现，帕金森病患者脑内出现特征性脂质失调——从甘油磷脂重塑异常到鞘脂代谢紊乱，这些变化直接驱动α-Syn病理聚集和多巴胺能神经元死亡。

中枢神经系统的脂质交响曲
神经元中的脂质
神经元膜脂质动态平衡的破坏会引发灾难性后果。氧化脂质与α-Syn结合后，通过线粒体途径诱导细胞凋亡；而鞘氨醇-1-磷酸（S1P）与神经酰胺的比例失衡，则成为PD进展的"分子开关"。有趣的是，前列腺素D2（PGD2）等脂质介质能通过调控突触可塑性，延缓黑质致密部的神经元丢失。

星形胶质细胞的代谢失控
这群"脑内后勤部队"在PD中反而成为疾病推手。α-Syn异常堆积导致星形胶质细胞脂滴（LDs）过度生成，通过APOE介导的转运将毒性脂肪酸"倾销"给神经元。更严重的是，cPLA2-MAVS通路激活会启动神经炎症的恶性循环——这正是临床患者出现运动迟缓的关键机制。

血脑屏障的脂质守卫战
富含胆固醇的脂筏结构本是BBB的"分子滤网"，但PD患者的ω-3 PUFA减少会导致紧密连接蛋白解体。值得注意的是，α-亚麻酸（ALA）能特异性修复APOE4携带者的血管屏障，这种营养素或成基因型导向治疗的突破口。

从实验室到临床的转化启示
脂质组学指纹
通过HPLC-MS/MS技术，科学家在PD患者脑脊液中捕获到标志性改变：16:0羟基神经酰胺降低而24:0硫酸酯升高。这种"脂质签名"甚至出现在运动症状出现前，为早期诊断提供可能。

创新治疗靶点
靶向ACSL4抑制铁死亡、通过TUDCA增强线粒体自噬、利用PLP10?配方调节PUFA平衡——当前临床试验（如NCT03840005）正在验证这些策略。而最令人振奋的是，猪肝来源的溶血磷脂（LPLs）能在动物模型中阻断α-Syn纤维形成，展现独特治疗潜力。

挑战与未来
尽管他汀类药物在动物实验中表现优异，但人类血脑屏障穿透率差异导致疗效波动。新一代纳米载体技术或许能解决这个难题，而个性化用药方案则需要整合GBA1等风险基因的筛查数据。正如研究者强调："理解脂质代谢的时空调控，将是揭开PD治疗迷雾的关键钥匙。"