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炔烃顺式硼氢化是经典反应，但反式加成待发展。本文报道无过渡金属、反阴离子（HMDS?）促进炔烃与频哪醇硼烷（HBpin）的反式加成，合成五元硼杂环（丁烯内酯生物电子等排体），具高区域选择性、宽底物范围，为硼化学和药物设计提供新策略。
硼元素在药物化学领域一直是备受关注的 “明星”。硼原子独特的电子结构赋予其化合物特殊的药理活性，例如硼中子俘获治疗（BNCT）的兴起，以及含硼药物分子在抗菌、抗肿瘤等领域的潜力。在众多含硼结构中，硼杂环化合物因其与碳环结构的生物电子等排性，成为药物设计的重要方向。例如，1,2 - 苯并氮杂硼烷作为萘的替代物，展现出独特的药理特性；而丁烯内酯结构广泛存在于抗真菌天然产物中，其硼代类似物 —— 五元环半硼酸酯（oxaboroles）被认为是潜在的生物电子等排体。然而，传统的炔烃硼氢化反应主要以顺式加成为主，反式选择性加成的方法开发滞后，限制了硼杂环化合物的多样性合成。此外，经典的 Chan 炔烃还原反应虽能实现反式选择性，但依赖铝氢试剂，而温和的硼烷试剂在类似反应中的应用却鲜有报道。因此，开发一种无需过渡金属、高效的反式硼氢化方法，对于构建硼杂环骨架、拓展含硼药物分子库具有重要意义。
为解决上述难题，南京中医药大学和南京大学的研究人员开展了相关研究。他们发现，通过六甲基二硅氮烷（HMDS）反阴离子的调控，频哪醇硼烷（HBpin）可与炔烃发生反式选择性加成反应，高效合成五元硼杂环化合物。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为含硼药物的设计与合成提供了全新的思路和方法。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 反应条件优化：以叔炔丙醇为模型底物，筛选不同碱（如 n-BuLi、LDA、LiHMDS 等）和硼烷试剂（HBpin、BH?、HBCat 等），确定最佳反应条件为 2 当量 NaHMDS、HBpin，在 THF 中室温反应 6 小时。
- 机理研究：结合控制实验（如氘代实验、冠醚络合实验）和密度泛函理论（DFT）计算，揭示 HMDS?反阴离子在分步氢转移过程中的关键作用。
- 底物拓展：考察不同取代基的炔丙醇（包括叔、仲、伯醇）、共轭烯炔及生物活性分子衍生炔烃的适用性，验证反应的普适性。
- 产物表征与衍生化：通过单晶 X 射线衍射（如 CCDC No.: 2346237）、11B-NMR 等确证产物结构，并对硼杂环进行多样化衍生反应（如 Suzuki-Miyaura 偶联、氧化断裂等）。
结果
反应条件优化与底物范围
通过系统筛选发现，NaHMDS 作为碱时效果最佳，其反阴离子 HMDS?对反应至关重要。其他碱如 NaH、NaNH?等仅导致底物分解，而 LiHMDS 和 KHMDS 因形成的中间体溶解性差或活性不足，产率较低。硼烷试剂中，HBpin 和 BH?表现较好，9-BBN 等则无产物生成。优化条件下（2 当量 NaHMDS、HBpin、THF、室温 6 小时），叔炔丙醇衍生的炔烃可高效转化为目标硼杂环，产率最高达 86%。
底物拓展表明，该反应对多种官能团兼容，如氰基（-CN）、叠氮（-N?）、酯基（-COO-）、硝基（-NO?）、卤素、三氟甲基（-CF?）等均能保留。环状炔丙醇可生成螺环或稠合硼杂环，即使四元环等张力环也能耐受。仲和伯炔丙醇同样适用，且手性中心保持不变。共轭烯炔或二炔底物中，反应选择性发生在炔丙醇的炔基位点，远端不饱和基团不受影响。此外，该方法可用于生物活性分子（如芳樟醇、炔雌醇、萘普生等）的后期硼杂环修饰，合成潜在的抗真菌硼杂环化合物。
克级合成与产物衍生化
克级规模反应显示，目标产物收率达 93%，即使在空气中进行，收率仍保持 90%，证明反应具有良好的实用性。硼杂环产物可通过多种衍生反应构建复杂分子：例如，经质子脱硼生成反式氢化产物；通过 Pd 催化的 Suzuki-Miyaura 偶联反应，在 β 位引入 sp3、sp2 或 sp 杂化碳基团；氧化断裂 C-B 键生成 β- 羟基酮；与格氏试剂反应引入大位阻基团（如均三甲苯基）；通过串联偶联 / 环化反应合成氧杂螺环骨架，甚至用于天然产物 Bervastation 骨架的立体选择性构建。
机理研究
控制实验表明，氢来源于硼烷试剂，Na?对反应影响不大，而 HMDS?反阴离子不可或缺。11B-NMR 显示，NaHMDS 与 HBpin 反应生成 [HMDS-Bpin] 和 BH??，前者与炔丙醇盐形成硼酸盐复合物，经分子间氢转移生成中间体。DFT 计算显示，反应通过分步机制进行：首先形成硼酸盐复合物 B，经过渡态 TS2 发生氢转移生成中间体 C；随后，C 通过断裂 B-N 键（路径 A）而非 B-O 键（路径 B）环化，路径 A 在动力学和热力学上均更有利。HMDS?的位阻和吸电子效应促进了反式选择性，抑制了顺式加成路径。
结论与讨论
该研究开发了一种无过渡金属、反阴离子介导的炔烃反式硼氢化反应，首次利用 HMDS?实现硼烷对炔烃的反式加成，高效构建五元硼杂环。该方法具有温和的反应条件、广泛的底物范围、优异的区域选择性和官能团兼容性，且可规模化制备，为含硼药物分子的合成提供了通用平台。通过将硼杂环引入生物活性分子，成功构建丁烯内酯的生物电子等排体，为抗菌药物开发提供了新方向。机理研究揭示了 HMDS?反阴离子在分步氢转移中的关键作用，拓展了对非经典硼氢化反应机制的认识，为后续反式选择性反应的设计提供了理论依据。总之，该工作不仅丰富了硼化学的合成方法学，也为医药领域中含硼功能分子的设计与应用奠定了基础。
