铜(I)催化不对称自由基1,2-碳炔基化反应：实现两种不同末端炔烃的高化学、区域和对映选择性转化

研究人员针对过渡金属催化多组分反应中相似底物选择性控制难题，开发了铜(I)催化的不对称自由基1,2-碳炔基化新策略。通过设计大位阻手性三齿阴离子N,N,P-配体（L*8）和调控炔烃电子特性，成功实现了两种不同末端炔烃与烷基卤化物的高立体选择性转化（93% e.e.），为轴向手性1,3-烯炔骨架构建提供了通用方案。该成果发表于《Nature Communications》，为复杂分子精准合成开辟了新途径。

　　

在有机合成领域，构建复杂分子骨架始终充满挑战，尤其是涉及多个相似底物的选择性控制。过渡金属催化的多组分反应虽能快速增加分子复杂性，但当反应涉及两种化学结构和性质相近的末端炔烃时，如何精确调控化学、区域和立体选择性成为亟待解决的难题。传统方法往往只能使用相同炔烃，导致产物多样性受限。1,3-烯炔作为重要结构单元，广泛存在于生物活性分子和有机材料中，但其不对称合成尤其是含轴向手性的衍生物制备仍缺乏高效策略。

针对这一科学瓶颈，南方科技大学的研究团队在《Nature Communications》发表了突破性成果。研究人员设计了一种铜(I)催化的不对称自由基1,2-碳炔基化反应，首次实现了两种不同末端炔烃与烷基卤化物的高选择性转化。该工作通过配体工程和底物设计双重创新，解决了相似底物的选择性控制难题，为轴向手性分子库的构建提供了通用平台。

研究采用的关键技术包括：1）手性三齿N,N,P-配体（L*8）调控的铜催化体系；2）自由基捕获实验（BHT/TEMPO）验证反应机理；3）X射线晶体学确定绝对构型（CCDC 2403993）；4）克级规模反应验证实用性；5）衍生化反应构建磷配体（35/36）。

反应开发
通过系统筛选发现，大位阻手性配体L8能同时控制三个关键选择性：化学选择性（抑制炔烃自偶联副产物1'）、区域选择性（避免原子转移副产物1"）和对映选择性（93% e.e.）。最优条件使用CuTc(10 mol%)/L8(12 mol%)/Cs₂CO₃(5.0 equiv.)在乙醚中10℃反应5天。

底物范围
2-氧代芳基炔烃（S1-S15）普遍适用，6-苯基取代物（3/6）因位阻产率较低，但5,6-二取代萘环（7-9）仍保持91-92% e.e.。邻位氮取代底物（15）需换用更位阻的L*11配体，获得86% e.e.。三级烷基溴（C1-C8）表现优异，α-酰胺型（21）达99% e.e.，但Weinreb酰胺型（22）产率仅30%。烷基炔（S16-S22）和缺电子芳基炔（S23-S27）均可参与，吡啶炔（33）获得84% e.e.。

合成应用
克级反应（1.96g, 92% e.e.）证实可放大性。产物1经四步转化得到三氟甲磺酸酯34（41% yield, 92% e.e.），进一步通过镍催化构建手性磷配体35（65% yield, 91% e.e.），初步应用于Suzuki-Miyaura偶联（39）。

机理研究
自由基捕获实验（BHT加合物40、PhSeSePh加合物41）证实烷基自由基III优先加成至芳基炔生成乙烯基自由基IV。对照实验排除原子转移路径，提出分步机理：1）Cu^IL8选择性去质子化小位阻炔烃生成Cu^IL8-炔醇盐I-R1；2）SET生成烷基自由基III；3）III加成芳基炔形成IV；4）IV与Cu^IL*8-炔醇盐II-R1偶联。

这项研究通过精妙的配体设计和底物调控，突破了多组分反应中相似底物的选择性控制瓶颈。所开发的铜催化体系兼具广谱底物适用性和优异立体控制能力，为轴向手性1,3-烯炔的模块化合成建立了新范式。这类手性骨架在催化剂设计、材料科学等领域展现巨大潜力，特别是衍生得到的手性磷配体35为开发新型不对称催化体系提供了可能。该工作为复杂分子的精准合成提供了普适性策略，将推动自由基化学与不对称催化的融合发展。