综述：瘦素抵抗与心脏代谢疾病：分子通路、遗传变异与治疗创新的桥梁

（编辑推荐）本综述系统阐述了瘦素（Leptin）在能量平衡调控中的核心作用，及其抵抗机制如何通过JAK2/STAT3通路紊乱引发肥胖、2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病（CVD）。重点探讨了瘦素受体（LEPR）基因变异、SOCS3/PTP1B负调控靶点及化学分子伴侣等治疗策略，为代谢综合征干预提供新视角。

　　

Abstract

脂肪细胞分泌的瘦素（Leptin）通过下丘脑JAK2/STAT3信号通路调控能量代谢，其抵抗状态表现为循环瘦素水平升高与信号敏感性降低，直接导致食欲亢进、体重增加及代谢紊乱。肥胖个体中，瘦素抵抗与胰岛素信号交叉干扰，加剧外周器官（胰腺、肝脏、骨骼肌）功能异常，形成T2DM和CVD的恶性循环。

分子机制与遗传基础

瘦素受体（LEPR）基因多态性与卒中风险显著相关，其单核苷酸变异可影响STAT3磷酸化效率。SOCS3（细胞因子信号抑制因子3）和PTP1B（蛋白酪氨酸磷酸酶1B）作为关键负调控因子，通过抑制JAK2磷酸化促进瘦素抵抗。临床数据显示，肥胖患者下丘脑弓状核中SOCS3表达量较正常人升高2-3倍。

治疗突破

重组瘦素替代疗法对先天性瘦素缺乏症患者表现出显著疗效，可使BMI下降18-22%。靶向SOCS3的反义寡核苷酸和PTP1B抑制剂（如Trodusquemine）在动物模型中成功恢复瘦素敏感性，使血糖曲线下面积（AUC_glucose）降低34%。内质网应激缓解剂4-PBA等化学分子伴侣可改善LEPR膜转运效率，使脂肪组织瘦素分泌量恢复正常范围（6.8±1.2 ng/mL）。

临床转化前景

联合靶向策略（如SOCS3沉默+瘦素增敏剂）在非人灵长类实验中显示出协同效应：动脉粥样硬化斑块面积减少41%，空腹胰岛素下降27%。未来需解决血脑屏障穿透性和组织特异性递送技术瓶颈，目前脂质体包裹的LEPR激动剂已进入Ⅰ期临床试验（NCT04858334）。