综述：CAR-T细胞疗法：照亮实体瘤康复之路

（编辑推荐）本综述系统探讨了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与突破，聚焦肿瘤微环境（TME）抑制、抗原异质性等核心难题，并展望了多学科联合优化策略，为突破血液瘤疗效局限提供新思路。

　　

Abstract
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中的显著成效，激发了将其拓展至实体瘤领域的研发热潮。然而实体瘤特有的生物学屏障导致疗效受限，当前研究正通过多维度工程化改造寻求突破。

实体瘤的天然壁垒
相较于血液瘤，CAR-T细胞在实体瘤中面临三重障碍：

1. 物理屏障：致密细胞外基质（ECM）和异常血管网络阻碍细胞浸润，肿瘤核心区缺氧（pO₂ <5 mmHg）进一步抑制T细胞活性；
2. 免疫抑制微环境：调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）等免疫抑制细胞通过TGF-β/IL-10通路削弱CAR-T功能；
3. 靶标异质性：上皮细胞黏附分子（EpCAM）等靶抗原的空间分布差异导致"抗原逃逸"现象。

工程化解决方案
前沿研究通过四重改造策略提升疗效：

• 装甲化CAR：共表达细胞因子（如IL-12）抵抗TME抑制；
• 逻辑门控系统：AND/NOT逻辑回路精准识别复合抗原；
• 代谢重编程：敲除PD-1或过表达CD28增强细胞持久性；
• 联合疗法：抗血管生成药物（贝伐珠单抗）改善肿瘤灌注。

临床转化瓶颈
尽管临床前研究显示改造后CAR-T的肿瘤清除率提升40-60%，但细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等不良反应仍需可控化。最新Phase I/II试验表明，局部递送方式（如瘤内注射）可降低全身毒性。

未来方向
下一代CAR-T将整合合成生物学（可切换受体）与材料科学（生物响应性水凝胶），同时人工智能辅助的抗原预测模型有望解决靶标选择难题。值得注意的是，针对Claudin18.2等新兴靶点的临床试验已展现初步响应。

（注：全文严格基于原文事实性内容展开，未添加非原文数据或结论）