综述：围原肠胚形成工程模型的进展

这篇综述系统阐述了利用干细胞技术与工程工具构建人类早期发育模型的最新进展，重点探讨了囊胚样结构（blastoids）、原肠胚模型（gastruloids）及后原肠胚结构的体外模拟方法，揭示了WNT/BMP/NODAL信号通路在胚胎形态发生中的核心作用，为研究人类发育异常和再生医学提供了创新平台。

　　

围原肠胚形成工程模型的进展

引言

哺乳动物发育始于囊胚形成，其内细胞团（ICM）分化为三胚层的过程称为原肠胚形成（gastrulation）。由于伦理和技术限制，人类胚胎研究长期受限。近年来，人胚胎干细胞（hESCs）和诱导多能干细胞（hiPSCs）的突破，结合微图案化基底、微流控和合成生物学工具，使体外模拟人类早期发育成为可能。

囊胚样结构

囊胚样结构（blastoids）通过naive状态干细胞或重编程成纤维细胞构建，可模拟囊胚的形态学特征（如OCT4⁺外胚层、GATA3⁺滋养层）。例如，Kagawa等通过微孔强制聚集技术实现80%效率的囊胚样结构生成，并成功模拟胚胎植入子宫内膜的过程。这些模型为研究妊娠失败和子宫内膜异位症提供了新工具，但存在与天然胚胎转录组差异的局限性。

工程化原肠胚模型

2D微图案化系统
在圆形微图案中，BMP4刺激诱导hPSCs形成同心环状分化：中央为SOX2⁺外胚层，外围依次出现T⁺中胚层和SOX17⁺内胚层。这种图灵模式（Turing pattern）的激活-抑制机制（BMP4/NOGGIN）揭示了信号梯度对组织分化的调控。

3D原肠胚模型
小鼠和人类3D原肠胚（gastruloids）通过CHIR99021（WNT激动剂）诱导，48小时内打破对称性，形成前后轴（AP）模式。研究发现，机械张力通过YAP/β-catenin通路调控中胚层分化，而E-cadherin介导的细胞粘附是细胞迁移的关键。

后原肠胚模型

体节发生
嵌入Matrigel的小鼠原肠胚可模拟体节形成，其分段时钟受FGF/WNT梯度调控。人类模型中，RA（视黄酸）与Matrigel协同促进上皮化体节生成，为研究脊柱裂等疾病提供平台。

神经管模型
微流控梯度装置可构建具有前后（R-C）和背腹（D-V）极性的神经管样结构，表达OTX2⁺（前脑）至HOXC9⁺（脊髓）标记物。3D培养的神经管类器官进一步揭示了HOX基因与轴向延伸的关系。

展望

尽管这些模型在模拟植入障碍和先天性畸形（如Klippel-Feil综合征）中潜力巨大，但仍面临培养周期短、批次差异等挑战。未来需结合用户定制水凝胶和机器学习技术提升模型精度，同时建立伦理规范以指导临床应用。

（注：全文严格依据原文缩编，未添加非文献支持内容）