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该综述聚焦运动诱导的骨骼肌重塑机制，探讨活性氧（ROS）、抗氧化网络、氧化还原信号通路（如 PGC-1α、NRF2 等）与微小 RNA（miRs）的交互作用，及其对线粒体质量控制（生物发生、动态变化、自噬）和衰老相关肌肉功能衰退的影响，为运动干预肌肉健康提供分子机制依据。
运动介导的骨骼肌重塑中的氧化还原信号与微小 RNA 反馈
1. 引言
骨骼肌约占人体总质量的 30-40%，对运动训练等外部刺激具有可塑性。运动时骨骼肌内源性活性氧（ROS）的生成在氧化还原信号和适应性稳态中起关键调节作用。ROS 包括超氧阴离子（O???）和过氧化氢（H?O?），过去被认为有害，现发现其在调节运动适应反应中必不可少，存在氧化应激（ROS 过多导致损伤）和氧化稳态（低水平 ROS 驱动适应性过程）两种模式。
骨骼肌具有特定的氧化还原环境和复杂的抗氧化系统，包括酶促（如超氧化物歧化酶 SOD、过氧化氢酶 CAT、谷胱甘肽过氧化物酶 GPX、过氧化物还原酶 PRDX）和非酶促（如谷胱甘肽、维生素 C）抗氧化剂。其中 PRDX 家族因丰度、位置和催化活性，在协调 ROS 生成后的氧化还原信号级联中起核心介导作用。
线粒体是骨骼肌代谢的核心细胞器，负责能量产生、钙（Ca2?）稳态等，其大小、结构和功能随运动、衰老和疾病动态变化。运动通过线粒体生物发生、动态变化（融合和分裂）和线粒体自噬（清除受损线粒体）促进线粒体质量控制，相关信号通路包括 CaMK、AMPK 和 p38 MAPK 等，最终汇聚于线粒体生物发生的主要调节因子 PGC-1α。
衰老会导致肌肉质量、力量和线粒体功能下降，线粒体功能障碍是衰老的标志之一，表现为质量控制受损。运动可通过增强线粒体功能、促进生物发生和改善氧化还原平衡来对抗许多与年龄相关的变化。
除氧化还原调节外，运动还通过调节微小 RNA（miRs）在转录后水平影响生物学机制。miRs 是小的非编码 RNA，通过抑制翻译或促进 RNA 降解调节基因表达，在骨骼肌适应运动中起关键作用，如 “肌源 miRs”（myomiRs）在肌肉发育、代谢功能和可塑性中发挥作用，不同运动类型（阻力、耐力）可诱导不同 miR 表达变化。
2. 内源性 ROS 的来源
运动时骨骼肌中 ROS 的产生最初通过电子顺磁共振在收缩活动后检测到，其来源包括线粒体、NADPH 氧化酶（NOX）、磷脂酶 A2（PLA2）和黄嘌呤氧化酶（XO）。
2.1 线粒体
线粒体是骨骼肌 ROS 的主要来源之一。在氧化磷酸化过程中，电子沿电子传递链传递时，一小部分电子从复合体 I 和 III 逃逸，将分子氧还原为 O???。在高代谢需求等条件下，超氧化物迅速被 SOD（基质中的 SOD2 和膜间隙的 SOD1）转化为 H?O?。生理水平的线粒体 ROS 在细胞信号传导中起重要作用，但过量会导致氧化损伤。过去认为衰老与线粒体 ROS 生成增加有关，但近期发现骨骼肌中线粒体 ROS 产生随年龄增长未改变，挑战了传统观点。
2.2 NADPH 氧化酶（NOX）
NOX 家族有 7 种同工型，骨骼肌中表达 NOX1、NOX2 和 NOX4。NOX1 和 NOX2 位于肌膜和横小管，NOX4 位于肌浆网 / 内质网、线粒体及相关膜。NOX2 是肌肉收缩时 ROS 的主要来源，参与葡萄糖转运和胰岛素调节，其产生的 O???可转化为 H?O?并参与氧化还原信号通路。NOX4 具有组成型活性，其活性和调节涉及多种胞质调节剂，运动可上调 NOX4 活性，促进运动适应性反应。
2.3 磷脂酶 A2（PLA2）
PLA2 是一种切割膜磷脂释放花生四烯酸的酶，其 Ca2?依赖性和非依赖性亚型在骨骼肌中均表达，可刺激 ROS 产生。Ca2?非依赖性 PLA2 在静息状态下促进 ROS 生成，Ca2?依赖性 PLA2 在肌肉收缩时被激活。PLA2 激活还与 NOX 系统相互作用，进一步放大 ROS 生成，PRDX6 的 PLA2 活性在磷酸化后增强，可能与 NOX 系统在氧化还原调节中存在功能联系。
2.4 黄嘌呤氧化酶（XO）
XO 是参与嘌呤分解代谢的关键胞质钼黄素酶，催化次黄嘌呤羟化为黄嘌呤并转化为尿酸。肌肉收缩时 ATP 消耗增加，次黄嘌呤和黄嘌呤水平升高，为 XO 提供底物，驱动 ROS 产生。研究表明，XO 缺失可改善运动能力，减轻线粒体功能障碍和肌肉萎缩，提示 XO 抑制剂可能用于治疗肌肉功能障碍和萎缩。
3. 抗氧化网络
骨骼肌具有独特的细胞内氧化还原环境，运动时肌肉收缩诱导内源性 ROS 生成，需要强大的抗氧化系统，包括酶促和非酶促抗氧化剂。非酶促抗氧化剂如谷胱甘肽等可清除多余氧化剂，但缺乏催化活性，酶促抗氧化剂在减轻氧化损伤和促进氧化还原信号传导中起更重要作用。
3.1 超氧化物歧化酶（SOD）
SOD 催化 O???歧化为 H?O?和 O?，哺乳动物有三种同工型：SOD1（细胞质和线粒体膜间隙）、SOD2（线粒体基质）、SOD3（细胞外空间）。骨骼肌中约三分之一的 SOD 活性来自线粒体，其余在胞质。SOD1 具有多种功能，SOD2 缺失会导致表型变化，提示其与线粒体功能和生物活性脂质物种的相互作用。
3.2 过氧化氢酶（CAT）
CAT 催化 H?O?歧化为 H?O 和 O?，主要位于过氧化物酶体。过表达靶向线粒体的 CAT 可减轻神经肌肉功能障碍和萎缩，饮食补充青春双歧杆菌可增加 CAT 活性，减轻细胞衰老。
3.3 谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）
GPX 家族有 8 种同工型，利用硒代半胱氨酸或半胱氨酸还原 H?O?和有机过氧化物。GPX4 是唯一能直接还原脂质过氧化物的成员，在维持膜完整性中起重要作用，其在预防年龄相关骨骼肌萎缩和 weakness 中起关键作用，还可保护骨骼肌免受铁死亡（一种以脂质过氧化和细胞内铁积累为特征的程序性细胞死亡）。
3.4 过氧化物还原酶（PRDX）
PRDX 是基于巯基的过氧化物酶，利用反应性半胱氨酸残基还原过氧化物，具有丰度高、催化效率高和进化保守等特点。分为 1-Cys PRDX（如 PRDX6，具有过氧化物酶和 PLA2 功能）和 2-Cys PRDX（依赖 TRX 途径再生）。PRDX 广泛分布于不同亚细胞区室，可作为分子伴侣，其翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化）影响分子伴侣功能，过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α（PGC-1α）等可调节其活性。运动训练可影响 PRDX 氧化还原状态，PRDX2 和 PRDX3 在肌肉功能和线粒体生物发生中起重要作用。
4. 氧化还原信号
H?O?是肌肉收缩时激活的细胞通路中的关键信号中间体，通过与氧化还原相关蛋白的敏感巯基相互作用介导信号传导。PRDX 和 GPX 等硫醇依赖性过氧化物酶因丰度高和对 H?O?反应性高，在清除 ROS 和促进氧化还原信号传导中起重要作用。典型的 2-Cys 过氧化物酶可通过氧化还原中继将氧化当量从 H?O?转移至特定氧化还原调节蛋白，PRDX 的氧化状态可通过硫氧还蛋白（TRX）或硫氧还蛋白还原酶（SRX）可逆调节，参与多种信号通路（如 STAT3、FOXO3 等）的调节。
5. 运动与氧化还原信号通路
运动诱导的氧化还原信号通路在促进骨骼肌适应性反应（如线粒体生物发生、氧化能力增强）中起关键作用，关键通路包括：
5.1 过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α（PGC-1α）
PGC-1α 是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）等的转录共激活因子，协调线粒体生物发生、代谢调节和肌纤维类型转换。运动可通过激活 AMPK 磷酸化 PGC-1α，其还调节线粒体融合蛋白（如 OPA1、MFN1/2）和自噬，PGC-1α 缺失会导致线粒体功能障碍和肌肉功能受损。
5.2 核因子红细胞 2 相关因子 2（NRF2）
NRF2 是细胞抗氧化反应的主要调节因子，静息时与 KEAP1 结合被降解，运动时氧化还原环境变化使 NRF2 与 KEAP1 解离并转位至细胞核，激活抗氧化基因表达。NRF2 缺失会导致 ROS 水平升高、线粒体功能障碍和肌肉再生延迟，还可通过调节 DRP1 参与线粒体动态变化，在秀丽隐杆线虫中其同源物 SKN-1 参与抗氧化防御和线粒体生物发生。
5.3 核因子 κB（NF-κB）
NF-κB 在骨骼肌炎症、免疫反应、肌肉萎缩和运动适应中起重要作用，运动诱导的 ROS 通过氧化修饰 IκB 激酶（IκK）激活 NF-κB。NF-κB 激活与炎症、肌病和恶病质有关，可调节线粒体动态变化相关蛋白（如 OPA1），其在衰老肌肉中基线活性升高，对运动反应减弱。
5.4 叉头框转录因子 O 类（FOXO）
FOXO 家族（如 FOXO1、FOXO3）在应激适应和代谢中起关键作用，ROS 通过调节其核定位发挥作用。AKT 等激酶磷酸化 FOXO3 抑制其活性，运动诱导的 ROS 和 AMPK 激活可磷酸化 FOXO3，增强其转录活性。FOXO3 参与线粒体生物发生和自噬调节，其功能具有细胞环境依赖性，在某些情况下抑制线粒体生物发生，在其他情况下促进线粒体融合和自噬。
5.5 信号转导和转录激活因子 3（STAT3）
STAT3 通过 JAK/STAT3 信号级联传递细胞外信号至细胞核，在骨骼肌适应阻力训练中起作用。IL-6 介导的 STAT3 激活与肌肉萎缩有关，阻力训练可减少 STAT3 磷酸化，STAT3 还参与肌肉成肌和线粒体呼吸，其可作为 PRDX2 的靶点，通过氧化还原中继调节其活性。
6. 骨骼肌线粒体质量控制
线粒体在骨骼肌代谢中起核心作用，具有两种亚群（SS 和 IMF 线粒体），分别参与氧化磷酸化和脂肪酸代谢。线粒体质量控制包括生物发生、动态变化（融合和分裂）和自噬，运动可激活相关信号通路，促进线粒体质量控制，维持线粒体功能。
6.1 运动与线粒体动态变化
线粒体通过融合和分裂维持结构和功能，融合由 MFN1/2（外膜）和 OPA1/2（内膜）介导，分裂由 DRP1 介导。运动可诱导线粒体形态改变，激活 AMPK 等通路调节线粒体动态变化，线粒体动态变化与脂肪酸氧化和能量代谢相关。
6.2 运动与线粒体生物发生
线粒体生物发生是响应能量需求增加的过程，涉及核基因和线粒体基因的协调表达，运动激活的信号通路（如 CaMK、MAPK、AMPK）汇聚触发线粒体生物发生。
6.3 运动与线粒体自噬
线粒体自噬通过自噬 - 溶酶体系统选择性清除受损线粒体，涉及泛素依赖性（如 PINK1/Parkin 通路）和受体介导（如 BNIP3、NIX）机制。运动可激活线粒体自噬，PGC-1α 和 AMPK-ULK1 信号轴在运动介导的线粒体自噬中起重要作用，急性和慢性运动均可增强线粒体自噬，维持线粒体质量。
7. 衰老与骨骼肌
衰老导致骨骼肌质量、力量和功能下降，与肌肉萎缩、ROS 稳态失调和线粒体功能障碍有关。
7.1 衰老与少肌症
少肌症是衰老的标志，表现为肌肉质量、力量和功能的进行性丧失，与纤维类型组成改变（II 型纤维更易萎缩）有关。
7.2 衰老与 ROS
衰老导致氧化还原稳态失衡，影响 DNA、蛋白质、线粒体功能和自噬，PRDX2 的氧化还原敏感性随年龄下降，过表达 PRDX2 和 SRX 可恢复衰老细胞的氧化还原应激反应能力。
7.3 衰老与线粒体
衰老骨骼肌线粒体功能下降，表现为数量、内容物和大小减少，线粒体蛋白表达下调，结构异常，运动可改善衰老肌肉的线粒体功能。
7.4 衰老与 MERCS
MERCS 是线粒体与内质网的接触位点，参与 Ca2?动态调节和线粒体动态变化，衰老可导致 MERCS 组装异常，运动可减少 MERCS 距离，增强线粒体与内质网的偶联。
7.5 衰老与运动
久坐的老年人线粒体融合和分裂调节因子表达减少，经常运动的老年人线粒体调节基因水平与年轻人相当，运动可改善衰老肌肉的线粒体功能和氧化还原平衡，降低代谢综合征风险。
8. 运动调节的 miRs 在骨骼肌中的作用
miRs 是运动诱导的骨骼肌适应的关键调节因子，通过调节基因表达在转录后水平发挥作用，参与肌肉发育、代谢和线粒体质量控制。
8.1 miRs 与骨骼肌
肌源 miRs（如 miR-1、miR-133、miR-206 等）在骨骼肌卫星细胞中高度富集，调节肌肉生长、分化和代谢，其表达变化与线粒体功能和肌肉再生相关。
8.2 miRs 与氧化还原调节
miRs 通过靶向氧化还原敏感转录因子（如 PGC-1α、NRF2、FOXO3、NF-κB、STAT3）调节氧化还原稳态，形成正负反馈回路，精细调节氧化还原信号和转录调控。
8.3 miRs 与运动
- 阻力运动：可下调 miR-1、miR-133a，上调 miR-26a、miR-29a、miR-378 等，影响肌肉生长和代谢。
- 有氧运动：增加 miR-1、miR-107、miR-181a 表达，减少 miR-23 表达，改善线粒体功能。
8.4 miRs 与线粒体
miRs（如 mitomiRs）参与线粒体生物发生、动态变化和自噬的调节，通过靶向 PGC-1α、NRF1、TFAM 等基因影响线粒体功能，如 miR-499、miR-181a 促进线粒体生物发生和动态变化，miR-204-5p、miR-378 调节线粒体自噬。
9. 结论
ROS、抗氧化网络、氧化还原信号和 miRs 在运动诱导的骨骼肌适应中复杂相互作用，动态平衡的 ROS 生成和清除是调节氧化还原信号通路的关键，线粒体质量控制对维持肌肉健康至关重要。miRs 作为转录后调节因子，调节线粒体质量控制和肌肉可塑性。理解这些机制为开发干预措施以优化肌肉弹性、改善线粒体功能和促进肌肉健康提供了依据，靶向这些通路可能成为缓解肌肉衰老和改善整体健康的治疗策略。
