靶向G9a-m6A翻译机制：SARS-CoV-2致病机制的多维度治疗策略研究

本研究针对COVID-19治疗面临的抗体衰减、病毒变异和耐药性等挑战，揭示了组蛋白甲基转移酶G9a通过调控METTL3-m6A轴重编程宿主翻译机制促进SARS-CoV-2复制的分子机制。研究人员发现G9a抑制剂可逆转病毒感染导致的m6A表观转录组重塑，抑制病毒复制并改善多器官病理特征。该研究为开发广谱抗冠状病毒药物提供了新靶点，对治疗COVID-19及其后遗症具有重要临床意义。

　　

在全球COVID-19疫情持续演变的背景下，病毒变异株的不断出现使得现有疫苗和抗病毒药物的有效性面临严峻挑战。尽管mRNA疫苗在初期展现出良好防护效果，但中和抗体水平随时间衰减的问题日益凸显，而奥密克戎等变异株的免疫逃逸能力更使得疫情防控雪上加霜。更令人担忧的是，直接作用于病毒的抗病毒药物如瑞德西韦(Remdesivir)和帕昔洛韦(Paxlovid)已出现耐药病例，且针对"长新冠"神经系统症状的治疗手段仍然匮乏。这些临床困境迫切需要我们深入理解SARS-CoV-2的致病机制，寻找新的治疗靶点。

在这一背景下，美国北卡罗来纳大学教堂山分校等机构的研究团队将目光投向了宿主表观遗传调控机制。前期研究发现，组蛋白甲基转移酶G9a在COVID-19患者中异常高表达，但其在病毒感染中的具体作用机制尚不明确。研究人员假设G9a可能通过非经典功能参与调控病毒-宿主相互作用，这一创新性思路为破解COVID-19治疗难题提供了新视角。通过多学科交叉研究，团队成功揭示了G9a-METTL3-m⁶A轴在SARS-CoV-2致病中的核心作用，相关成果发表在《iScience》杂志。

研究采用染色质活性化学蛋白质组学(ChaC-MS)鉴定COVID-19患者外周血单核细胞(PBMCs)中G9a的相互作用网络，结合m⁶A甲基化测序(MeRIP-seq)和定量蛋白质组学分析病毒感染后的表观转录组和蛋白质组变化。通过G9a抑制剂UNC0642和MS1262处理感染细胞，评估其对病毒复制和多组学特征的影响。此外，研究还分析了39例COVID-19死亡患者多器官样本的蛋白质组数据，验证临床相关性。

G9a活性依赖性相互作用组促进SARS-CoV-2感染和复制
研究人员首先通过生物素化G9a抑制剂UNC0965进行ChaC-MS分析，在COVID-19患者PBMCs中鉴定出822个G9a相互作用蛋白，包括m⁶A甲基转移酶METTL3和核糖体RNA甲基酶FBL等翻译调控因子。值得注意的是，503个G9a调控翻译的宿主蛋白与SARS-CoV-1/2和MERS-CoV编码蛋白存在相互作用，这些蛋白参与病毒进入、免疫逃逸等关键过程。实验证实G9a抑制剂UNC0642和MS1262能有效抑制SARS-CoV-2在A549-hACE2细胞中的复制，半数有效浓度(EC₅₀)分别为0.74μM和2.69μM。

SARS-CoV-2和G9a在翻译和翻译后水平共调控宿主应答通路
多组学分析显示，SARS-CoV-2感染主要改变宿主蛋白的磷酸化和分泌模式而非转录水平。病毒感染激活了p38/MAPK、PI3K/AKT等激酶信号通路，上调ACE2等病毒受体、细胞因子和凝血相关蛋白的表达。G9a抑制可逆转这些变化，负相关系数达-0.53(转录组)至-0.42(分泌组)。特别值得注意的是，G9a调控的235个蛋白在COVID-19患者尸检样本中同样呈现异常表达，证实了其临床相关性。

G9a促进SARS-CoV-2/m⁶A共调控翻译参与COVID-19并发症
MeRIP-seq分析发现SARS-CoV-2感染导致宿主mRNA的m⁶A修饰整体增加，特别是在5'-UTR和编码区，而G9a抑制可逆转这一现象。研究人员鉴定出397个"待命mRNA"(poised mRNA)，这些转录本在感染后蛋白表达改变但mRNA水平不变，其中120个受G9a调控。这些mRNA主要参与干扰素应答、核糖体生物发生等通路，与COVID-19特征性免疫失调密切相关。在患者PBMCs中，G9a抑制同样逆转了与长期COVID相关的神经炎症和凝血标记物表达。

靶向G9a相关翻译机器的药物干预抑制SARS-CoV-2致病机制
研究发现EZH2抑制剂UNC1999能逆转SARS-CoV-2引起的蛋白质组和磷酸化组改变，特别是病毒蛋白、ACE2和纤维化标志物的表达。FDA批准的EZH2抑制剂他泽司他(Tazemetostat)在患者PBMCs中下调157个病毒-宿主相互作用蛋白，包括内体成熟关键因子PIK3C3等。这些结果揭示了G9a-EZH2复合物作为翻译调控枢纽的新功能，为临床转化提供了直接依据。

这项研究首次系统阐明了G9a通过METTL3-m⁶A轴调控病毒和宿主翻译的分子机制，突破了传统认为G9a仅参与转录抑制的认知局限。研究发现G9a抑制剂能同时靶向病毒复制和宿主过度免疫反应这两个COVID-19关键病理环节，这种"一石二鸟"的作用机制使其相比现有抗病毒药物具有显著优势。特别值得关注的是，研究鉴定出的G9a调控网络在多种冠状病毒感染中保守存在，这意味着靶向G9a的药物可能对未来的新发冠状病毒也具有防护潜力。此外，研究发现的脑穿透性G9a抑制剂MS1262对改善COVID-19相关神经系统症状的潜在价值，为"长新冠"治疗带来了新希望。这些创新发现不仅为COVID-19治疗提供了新的药物靶点和候选化合物，也为理解宿主-病毒相互作用提供了新的理论框架。