内皮细胞Nrf2调控系统性炎症诱发的神经炎症：揭示血脑屏障稳态新机制

本研究针对系统性炎症引发神经炎症的关键机制，通过构建内皮细胞特异性Nrf2敲除小鼠模型，结合RNA-seq和TEER检测技术，首次证实内皮细胞Nrf2通过调控血脑屏障（BBB）完整性和BEC转录组特征，介导RTA-404抑制神经炎症的核心作用，为防治神经退行性疾病提供了新靶点。

　　

在老龄化社会背景下，系统性炎症引发的神经炎症已成为阿尔茨海默病等神经退行性疾病恶化的重要推手。当人体遭遇感染或创伤时，血液中飙升的炎症因子如何突破血脑屏障这道"中枢防线"，进而激活脑内免疫细胞、破坏神经元功能，一直是神经科学领域的未解之谜。爱丁堡大学Jing Qiu团队在《iScience》发表的研究，犹如一把钥匙解开了这个"脑-血对话"的黑箱。

研究团队聚焦于转录因子Nrf2——这个被称为"细胞防御指挥官"的分子，创新性地构建了内皮细胞特异性敲除小鼠（Nfe2l2^ENDO），结合人类脑微血管内皮细胞（BEC）模型和新型Nrf2激活剂RTA-404（与FDA批准药物RTA-408结构相似），通过RNA测序、跨内皮电阻（TEER）检测、流式细胞术等多维度技术，揭示了内皮细胞Nrf2在维持血脑屏障稳态中的核心作用。

研究首先在人类BEC中发现，RTA-404能显著增强内皮屏障强度（TEER值提升21%），RNA-seq显示其上调了HMOX1、NQO1等经典Nrf2靶基因，以及OCLN、ZO1等紧密连接蛋白。通过独创的Nfe2l2^ENDO小鼠模型证实，内皮Nrf2缺失会导致基础屏障功能受损，并下调Txnrd1等抗氧化蛋白表达。

在LPS诱导的全身炎症模型中，RTA-404展现出惊人的神经保护作用：它能逆转LPS引起的BEC炎症基因（如ICAM1、CXCL1）上调和紧密连接蛋白降解，这种效应完全依赖于内皮Nrf2。更引人注目的是，内皮Nrf2还远程调控着小胶质细胞和星形胶质细胞的反应——在野生型小鼠中，RTA-404能维持小胶质细胞稳态标志物（TMEM119、P2RY12）表达，抑制促炎因子IL-1β产生；而在Nfe2l2^ENDO小鼠中这些保护作用完全消失。

流式细胞术数据揭示，RTA-404可阻断外周巨噬细胞（CD11b⁺CD45^high）向脑实质的浸润，这种"守门人"功能同样需要内皮Nrf2参与。质谱分析进一步发现，RTA-404能上调Slc6a6等膜转运蛋白，提示其可能通过多重机制加固血脑屏障。

这项研究颠覆了传统认知：尽管Nrf2在各类脑细胞中均有表达，但内皮Nrf2才是调控神经炎症的"总开关"。其意义在于：第一，揭示了BBB功能调控的新范式——内皮Nrf2通过"细胞自主"和"非自主"双重机制维持中枢免疫稳态；第二，证实RTA-404这类能穿透BBB的Nrf2激活剂，其疗效主要源于内皮靶向作用；第三，为临床防治感染相关性谵妄、延缓痴呆进展提供了精准干预策略。正如研究者所言："内皮Nrf2犹如中枢神经系统的边防指挥官，既能加固城墙（BBB），又能平息城内骚乱（神经炎症）"。

该研究的临床转化前景令人期待：类似RTA-408已获批用于弗里德赖希共济失调治疗，本研究为拓展此类药物治疗神经炎症疾病提供了理论依据。未来研究可进一步探索内皮特异性Nrf2过表达的疗效，以及不同Nrf2激活剂的血脑屏障穿透性与药效关系，为精准医疗开辟新路径。