中断型Barton-Zard反应/Friedel-Crafts烷基化级联反应构建多芳基取代吡咯并[3,4-b]吲哚骨架的研究

研究人员针对传统Barton-Zard反应无法生成非芳香杂环产物的局限，开发了基于3-硝基吲哚与二芳基甲基异腈的级联反应体系。该研究通过布朗斯特碱介导的脱芳构化反应与酸催化的Friedel-Crafts烷基化反应"一锅法"实现，成功构建了具有3,3-二芳基取代的六氢吡咯并[3,4-b]吲哚核心骨架，产物收率中等至良好且具有高非对映选择性（>20:1 d.r.），为多取代多环骨架的模块化合成提供了新策略。

　　

在有机合成化学领域，吡咯并[3,4-b]吲哚骨架因其独特的结构特征和潜在的生物活性备受关注。传统Barton-Zard反应虽能高效构建芳香性杂环，但存在固有局限——无法生成非芳香杂环产物。更棘手的是，现有方法获得的产物往往稳定性差，需要特殊处理或立即转化。面对这一挑战，研究人员将目光投向中断型Barton-Zard反应与Friedel-Crafts烷基化的巧妙结合，试图开发更稳定、更具结构多样性的多芳基取代产物的合成方法。

研究团队设计了一套创新的"一锅法"级联反应体系。首先在布朗斯特碱（1 M NaOH）和相转移催化剂（TBAB）作用下，3-硝基吲哚与α,α-二芳基取代的甲基异腈发生脱芳构化反应；随后无需分离中间体，直接加入布朗斯特酸（TsOH·H₂O）催化Friedel-Crafts烷基化。通过溶剂筛选（甲苯最优）、温度优化（40°C）和反应时间控制（4小时脱芳构化+24小时烷基化），建立了最高产率达75%的标准化流程。

底物适用范围研究显示：在3-硝基吲哚方面，C5位卤素（4-6）、甲基（7-8）取代基均表现良好，但C7位取代会导致收率和d.r.值下降（9-11）；N-甲苯磺酰基保护至关重要，N-烷基化底物（1o,1p）完全无反应。亲核试剂拓展证实：吲哚（13-19）、吡咯（20-21）和1,3,5-三甲氧基苯（22）均可参与反应，其中5-甲氧基-6-三氟甲基吲哚（17）也能兼容。值得注意的是，异腈衍生物的适用范围较窄，仅对位卤素取代的二苯甲基异腈（26-27）能顺利反应，且产物为1:1的非对映异构体混合物。

机理研究通过分离关键亚胺中间体3-IM（收率29%）并验证其可高效转化为终产物3（91%收率），支持了分步反应机制：异腈α位去质子化后进攻吲哚C2位，经5-endo-dig环化形成亚胺，最后发生芳基化。不对称合成尝试使用金鸡纳生物碱衍生催化剂（Q1-Q4）未能获得对映选择性产物。

这项发表于《Asian Journal of Organic Chemistry》的研究具有多重意义：首次实现了3,3-二芳基取代六氢吡咯并[3,4-b]吲哚骨架的直接构建，突破了传统反应限制；开发的相转移/酸碱切换催化策略为复杂多环体系合成提供了新思路；虽然异腈底物普适性有待提升，但该方法在药物化学先导化合物库构建中展现出应用潜力。未来研究可进一步优化不对称催化体系，并探索产物的生物活性，推动该骨架在医药领域的实际应用。