综述：多发性骨髓瘤中的过继性细胞疗法

这篇综述系统梳理了过继性细胞疗法（CAR-T/NK）在多发性骨髓瘤（MM）中的最新进展，重点探讨了靶向BCMA和GPRC5D的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在复发/难治性MM（RRMM）中的临床突破，包括ide-cel和cilta-cel的FDA获批数据、安全性挑战（如CRS和ICANS）及新型双靶点策略，为血液肿瘤治疗提供了前沿视角。

　　

过继性细胞疗法的崛起

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖的血液肿瘤，传统治疗面临耐药和高复发挑战。近年来，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法成为突破性选择，两款FDA批准产品——idecabtagene vicleucel（ide-cel）和ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）在RRMM中展现出73%-97.9%的总体缓解率（ORR），部分患者甚至实现长达6年的无进展生存（PFS）。

BCMA靶点：从实验室到临床

BCMA因其在MM细胞的高表达成为核心靶点。ide-cel（CRB-401试验）首次证实其抗肿瘤活性，而cilta-cel通过双scFv设计进一步提升了疗效，CARTITUDE-1试验中97例患者的中位PFS达34.9个月。值得注意的是，可溶性BCMA（sBCMA）清除与预后显著相关，其再升高往往预示疾病进展。

安全性挑战与管理

尽管疗效显著，CAR-T治疗伴随细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS），老年患者风险更高。新型运动神经认知毒性（MNT）的发现提示需警惕不可逆神经损伤。CAR-HEMATOTOX评分系统可预测感染风险，而门诊给药模式正探索中。

GPRC5D：新兴靶点的潜力

针对G蛋白偶联受体GPRC5D的CAR-T（如arlocabtagene autoleucel）在早期试验中展现86% ORR，但小脑毒性（如共济失调）成为独特副作用。中国研发的CT071等产品通过24小时快速制备技术，为“即用型”疗法铺路。

未来方向：双靶点与早期干预

双靶点CAR（如BCMA/CD19或BCMA/GPRC5D）在克服抗原逃逸中表现优异，NCT04662099试验中双靶组81%患者达到MRD阴性。KarMMa-4等试验正探索CAR-T替代自体造血干细胞移植（ASCT）的可能性，而CAREMM-01试验在ASCT不适宜人群中实现100% ORR，预示治疗前移趋势。

临床实践启示

• 避免在T细胞采集前使用双特异性抗体（如teclistamab）
• 桥接治疗需优先选择talquetamab以减少抗原丢失
• 早期MRD监测（10^-6灵敏度）对预测复发至关重要

随着第四代CAR（分泌细胞因子或PD-1突变体）和通用型产品的研发，MM有望从慢性病迈向治愈。