综述：嗅觉受体的计算建模

这篇综述系统阐述了计算建模技术在嗅觉受体（ORs）研究中的应用进展，涵盖同源建模、分子对接、分子动力学（MD）模拟、自由能计算、药效团建模及机器学习等方法，重点探讨了AI预测工具（如AlphaFold）在解析ORs结构-功能关系中的突破性贡献，为嗅觉信号转导机制研究和药物开发提供了新视角。

　　

嗅觉受体（ORs）作为G蛋白偶联受体（GPCR）超家族中最大的亚类，在动物感知环境气味分子和非嗅觉生理功能中发挥关键作用。随着测序技术和AI结构预测的突破，计算建模已成为探索ORs三维结构、配体识别和激活机制的核心手段。

嗅觉受体结构与功能
ORs具有典型的7次跨膜（7TM）结构，包含保守基序如DRY（Asp-Arg-Tyr）和特征性序列EF(I/L)LLG(L/F)。人类约表达380-400种ORs，而小鼠多达1000种，这些受体不仅分布于嗅觉上皮，还存在于前列腺、肝脏等非嗅觉组织（称为异位ORs）。例如，OR51E1通过响应中链脂肪酸调控心脏收缩力，OR2AT4和OR51B5的合成配体可诱导白血病细胞凋亡。

计算建模技术进展
同源建模：基于β₂AR等GPCR模板构建ORs模型，但低序列相似性（<20%）和构象动态性仍是挑战。近期研究通过嵌合ECL2环提升模型精度，如Yu等利用CXCR4模板成功模拟mOR256-3的配体结合口袋。

AI结构预测：AlphaFold2通过深度学习实现ORs的^{de novo}预测，其数据库涵盖全部人类ORs结构。AlphaFold3进一步支持配体共建模，如OR1AD1与4-甲氧基苯乙酮的复合物显示配体结合于TM3/TM5/TM6形成的疏水口袋。RoseTTAFold和ESMFold则提供快速但精度稍逊的替代方案。

药效团与分子对接
药效团建模分为配体基和结构基两类。配体基方法通过叠合活性分子抽象关键特征（如氢键供体、芳香环），而结构基方法直接分析受体结合位点。案例显示，OR1A1的萜烯类配体通过疏水和π-π堆积相互作用激活受体，而OR2AT4的药效团模型指导发现了新型促凋亡化合物。

分子动力学与自由能计算
全原子MD模拟揭示ORs的动态激活过程：配体结合诱导TM6外移和DRY基序构象变化。增强采样技术（如metadynamics）加速了罕见事件（如构象转换）的观测。MM/PBSA和自由能微扰（FEP）计算量化结合能，但埋藏水分子和质子化状态的处理仍是难点。例如，Olfr109与pepducin的相互作用能计算为糖尿病治疗提供了分子基础。

应用与展望
虚拟筛选结合机器学习已鉴定出ORs的新型配体，如抗肥胖候选分子。未来需整合冷冻电镜和固态NMR数据优化模型，并开发膜环境特异性力场。计算驱动的ORs研究不仅解码嗅觉感知的分子密码，更为代谢性疾病和癌症的靶向治疗开辟新途径。