肽基智能纳米系统时空调控骨免疫与软骨修复以缓解骨关节炎

为解决骨关节炎(OA)中炎症与软骨损伤时空动态失衡的难题，研究人员开发了基于共价有机框架(COF-1)的智能纳米系统COF-1@PFK。该系统通过MMP9响应性抗炎肽K23调控巨噬细胞M2极化改善炎症微环境，并靶向释放FGF18促进软骨再生。实验证实其能显著降低MMP13表达、提升COLII合成，为OA的序贯治疗提供新策略。

　　

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为全球最常见的退行性关节疾病，正随着人口老龄化加剧成为重大公共卫生负担。患者不仅承受关节疼痛和僵硬的折磨，现有治疗手段如非甾体抗炎药（NSAIDs）和关节置换手术却只能缓解症状或适用于晚期病例，无法同时解决滑膜炎症和软骨损伤两大核心病理特征。更棘手的是，炎症与组织修复在时空上的动态失衡，使得单一靶点治疗收效甚微。

针对这一临床困境，中国科学技术大学的研究团队在《Biomaterials》发表了一项突破性研究。他们巧妙设计了一种基于共价有机框架（COF-1）的肽基智能纳米系统COF-1@PFK，通过"先控炎后修复"的序贯策略，首次实现了OA病理进程中时空维度的精准调控。该系统创新性地整合了MMP9响应性抗炎肽K23与软骨修复因子FGF18，利用COF-1的多孔结构负载FGF18，并通过聚乙烯亚胺（PEI）正电荷靶向损伤软骨细胞。在ACLT诱导的OA大鼠模型中，该系统显著降低MMP13阳性细胞比例（p < 0.05），同时促进COLII表达，展现出协同增效的治疗效果。

研究团队运用了三大关键技术：扫描电镜与动态光散射表征纳米材料形貌，MMP9酶响应肽的分子对接验证特异性释放机制，以及ACLT大鼠模型结合免疫组化评估治疗效果。

【Preparation and characterization of COF-1@PFK】
通过分子脱水反应合成COF-1载体，其200 nm的规则孔道结构（图1A）为药物负载奠定基础。Zeta电位分析显示PEI修饰使表面电荷从-15.6 mV转为+32.4 mV，确保对损伤软骨细胞的靶向性。

【Anti-inflammatory effects of K23】
在炎症阶段，MMP9响应性肽段PVGLIG被特异性切割，释放K23肽（KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA）。流式细胞术显示该肽使M1型巨噬细胞比例从68%降至29%，同时M2型比例提升2.3倍，创建修复友好型微环境。

【Cartilage repair by FGF18】
在修复阶段，PEI介导的靶向递送使FGF18在软骨损伤部位持续释放。Micro-CT显示COF-1@PFK组软骨下骨体积分数（BV/TV）较模型组提高41%，组织学评分降低62%。

【Conclusion】
该研究开创性地将时空控制理念引入OA治疗：第一阶段通过MMP9响应性释放K23调控免疫微环境，第二阶段利用电荷靶向递送FGF18促进软骨再生。这种"时空调控双模块"设计克服了传统治疗无法协同干预炎症-修复网络的缺陷，为退行性疾病的治疗范式提供了新思路。值得注意的是，COF-1@PFK在4次关节腔注射后即展现显著疗效，其临床转化潜力值得期待。