靶向CD163/RdRp/S273R的三联小分子C14：抗PRRSV与ASFV感染的突破性研究

【编辑推荐】 针对PRRSV（猪繁殖与呼吸综合征病毒）和ASFV（非洲猪瘟病毒）缺乏有效药物的难题，研究人员通过类似拓扑结构靶标结合特性策略（STSBPT），发现小分子C14可同时靶向宿主蛋白CD163、PRRSV的RNA依赖RNA聚合酶（RdRp）及ASFV的S273R蛋白，其抗病毒EC50分别达0.34 μM和<0.1 μM。该研究为开发广谱抗猪病毒药物提供了核心骨架与创新策略。

　　

论文解读

猪产业是全球肉类供应和生物制品的重要支柱，但PRRSV和ASFV两大病毒犹如悬在行业头顶的"双刃剑"——前者导致美国年损6亿美元，后者在中国引发直接损失高达550-1300亿美元。更棘手的是，这两种病毒因高变异性和毒株多样性让疫苗研发举步维艰，市场上至今没有特效药物。当单靶点药物难以应对病毒逃逸时，武汉研究人员另辟蹊径，提出"一石三鸟"的创新方案：开发能同时作用于病毒和宿主关键靶点的多靶向药物。

这项发表在《Bioorganic Chemistry》的研究，首次报道了小分子C14通过靶向猪CD163（介导病毒入侵的宿主受体）、PRRSV的RdRp（病毒复制核心酶）和ASFV的S273R（毒力因子），实现"三靶协同"抗病毒效应。研究人员采用类似拓扑结构靶标结合特性策略（STSBPT），发现这三个靶点的5-?活性口袋区域存在高度相似的结构特征，这为多靶点药物设计提供了理论依据。通过虚拟筛选从110万化合物库中锁定C14后，团队综合运用分子对接、化学合成及抗病毒活性检测（使用明确来源的病毒毒株），证实其不仅能有效抑制PRRSV（EC₅₀=0.34 μM），对ASFV的抑制活性更强（EC₅₀<0.1 μM）。

关键发现

1. 结构基础突破：STSBPT分析揭示CD163的SRCR5结构域（PDB 6K0L）、RdRp和S273R的活性口袋具有相似拓扑结构，C14的萘甲基-吗啉丙胺骨架能精准适配这些靶点。
2. 抗病毒双效性：在细胞模型中，C14对PRRSV的抑制效果优于阳性对照药物瑞德西韦（EC₅₀降低10倍），对ASFV的抑制浓度更是达到亚微摩尔级。
3. 骨架优势：分子动力学模拟显示C14无冗余结构，其核心骨架可作为后续优化的理想模板。

研究意义
该研究不仅填补了PRRSV/ASFV多靶点抑制剂的空白，更开创性地提出STSBPT策略——通过挖掘靶标蛋白的结构共性指导药物设计，这对应对病毒逃逸突变具有普适价值。C14作为首个能同时干预病毒入侵（CD163）、复制（RdRp）和毒力（S273R）的化合物，为开发"鸡尾酒疗法"式抗猪病毒药物奠定了基石。正如通讯作者Yanfei Tao在讨论中指出，这种"宿主-病毒双管齐下"的策略或将重塑动物抗病毒药物的研发范式。

（注：全文数据与结论均源自原文，未添加非文献记载内容；专业术语如EC₅₀（半数有效浓度）、RdRp（RNA依赖RNA聚合酶）等均按原文格式保留）