综述：炎症在肺动脉高压内皮反应中的作用

这篇综述系统阐述了内皮炎症反应在肺动脉高压（PH）发生发展中的核心作用，揭示了炎症通过激活NF-κB、BMPRII等通路促进内皮细胞（ECs）功能障碍、血管重塑和血管收缩的机制。文章重点探讨了IL-6、TNF-α等细胞因子与ROS、caveolin-1等靶点的交互作用，为靶向炎症治疗PH提供了新思路。

　　

炎症与肺动脉高压的内皮风暴

1. 引言
肺动脉高压（PH）定义为静息时平均肺动脉压（mPAP）≥20 mmHg，分为5大类，其中肺动脉高压（PAH, 第1类）以血管重塑为特征。内皮细胞（ECs）作为血管内壁的机械屏障，通过分泌介质参与血管功能调控。炎症已被确认为PH的标志性特征，而ECs既是炎症反应的策划者，也是受损靶器官。

2. ECs中的炎症介质
2.1 细胞因子

• IL-1：诱导ECs分泌IL-6和IL-8，促进血管炎症。缺氧PH模型中，IL-1受体拮抗剂可抑制疾病进展。
• IL-6：在PH患者血清和肺组织中显著升高，通过促增殖和抗凋亡作用加速血管重塑。IL-6缺陷小鼠可缓解缺氧诱导的PH。

2.2 趋化因子

• CCL2：由ECs和血管平滑肌细胞（SMCs）分泌，刺激SMC增殖。在特发性PAH（IPAH）患者中，肺血管ECs的CCL2释放量是SMCs的两倍。
• CX3CL1/FKN：通过结合CX3CR1促进白细胞黏附，激活Jak-Stat5通路加剧中性粒细胞浸润。

2.3 细胞黏附分子
ICAM-1和VCAM-1在炎症ECs表面高表达，介导白细胞滚动和迁移，破坏内皮屏障功能。其水平与PH严重程度正相关。

3. EC炎症激活的关键效应
3.1 EC存活与增殖
炎症通过释放VEGF、IL-6等抑制EC凋亡，ROS通过钙内流促进EC迁移。晚期PH以EC过度增殖为特征。

3.2 EC凋亡
早期PH以EC凋亡为主，与BMPRII下调及ROS介导的线粒体功能障碍相关。BMPRII突变增加EC凋亡易感性。

3.3 EC衰老
炎症诱导的FXN缺陷和氧化应激加速EC衰老，衰老ECs通过Notch信号促进SMCs增殖。

3.4 内皮间质转化（EndMT）
TGF-β和IL-1β等诱导ECs转化为间质细胞，获得高迁移能力，直接参与血管重塑。

3.5 内皮屏障功能障碍
炎症介质破坏EC连接，CD74敲低可增强屏障完整性。渗漏的EC产物影响平滑肌细胞生长。

4. 上游调控机制
4.1 BMPRII通路
BMPRII缺失通过NADPH氧化酶激活NF-κB，促进白细胞外渗。FK506通过诱导apelin缓解PH。

4.2 NF-κB通路
激活后促进IL-6、IL-8等释放，H₂S通过抑制该通路减轻炎症。

4.3 Nrf2通路
通过拮抗NF-κB和减少ROS发挥抗炎作用。二甲双胍激活Nrf2可改善PH。

4.4 ROS通路
炎症细胞和ECs产生过量ROS，导致钙超载和eNOS功能抑制。NADPH氧化酶抑制剂可逆转血管重塑。

4.5 血管活性因子
PGI₂和NO减少、ET-1增加导致血管收缩。临床已应用ET受体拮抗剂治疗PH。

4.6 Caveolin-1
炎症降低其表达，解除对增殖通路的抑制。PDTC通过挽救caveolin-1缓解PAH。

5. 其他PH亚型中的EC炎症

• 第2类PH：左心疾病导致肺循环压力升高，ET-1促进血管重塑。
• 第3类PH：缺氧通过HIF-1α/NF-κB协同诱导炎症，HMGB1-RAGE轴加剧肺损伤。
• 第4类PH：慢性血栓中ECs高表达ICAM-1，促进血栓形成和血管纤维化。

6. EC炎症对其他细胞的影响

• SMCs：ET-1和CXCL12驱动其增殖，收缩表型进一步放大EC炎症。
• 成纤维细胞：IL-6和ET-1通过ERK1/2促进其活化，加速纤维化。
• 周细胞：FGF-2提高其覆盖率，导致血管壁增厚。

7. 治疗策略
IL-6受体抗体MR16-1、TNF-α拮抗剂ETN在动物模型中有效。临床研究中的sotatercept通过调节BMPRII信号改善血管阻力。

8. 展望
靶向内皮炎症调控网络（如NF-κB或Nrf2）可能成为PH治疗的新方向，但需进一步验证其临床转化潜力。