Azvudine通过靶向TERT/p21轴在急性髓系白血病中展现强效分化诱导作用

本研究针对急性髓系白血病(AML)分化阻滞的治疗难题，通过表型筛选发现抗HIV药物Azvudine能高效诱导AML细胞分化。机制研究表明其通过抑制端粒酶逆转录酶(TERT)引发DNA损伤反应，上调p21表达，并在小鼠模型中证实其减轻肿瘤负荷、延长生存期。该研究为AML分化治疗提供了新策略，尤其对TP53突变高危患者具有重要临床意义。

　　

急性髓系白血病(AML)是一种恶性血液肿瘤，传统化疗方案如"7+3"方案(阿糖胞苷联合蒽环类药物)对特定遗传亚型疗效有限且毒性显著。尽管靶向FLT-3、IDH1/2等突变药物取得进展，但TP53突变等高危患者仍缺乏有效治疗手段。分化疗法通过解除AML细胞分化阻滞，展现出比传统化疗更低的毒性优势，但除急性早幼粒细胞白血病(APL)外，其他AML亚型仍缺乏有效分化诱导剂。

为解决这一难题，来自釜山国立大学的研究团队通过表型筛选3204种化合物，意外发现抗HIV药物Azvudine具有最强的AML分化诱导活性。研究证实该药物能通过靶向端粒酶逆转录酶(TERT)诱导p21介导的细胞分化，并在动物模型中显著抑制肿瘤生长。这项突破性成果发表于《Biomedicine》杂志，为AML治疗提供了全新策略。

研究采用多种关键技术：通过流式细胞术检测CD11b/CD14表达评估细胞分化；qRT-PCR分析TERT及分化相关基因表达；彗星实验和Western blot验证DNA损伤反应；小鼠异种移植模型评估体内疗效；此外还使用了来自AML患者的原代细胞样本验证临床相关性。

研究结果部分：
3.1 Azvudine作为最强分化诱导剂
化学库筛选显示Azvudine诱导CD11b表达效果优于全反式维甲酸(ATRA)，在U937、THP-1和HL-60等多种AML细胞系中均能剂量依赖性上调分化标志物，并增强吞噬功能。

3.2 体外抗白血病效应
Azvudine引起G₂/M期阻滞和细胞凋亡，显著降低集落形成能力。值得注意的是，其对TP53突变等高风险AML患者样本同样有效。

3.3-3.4 体内抗肿瘤效果
小鼠模型中，20 mg/kg Azvudine治疗使肿瘤体积缩小67%，中位生存期延长7天(34 vs 41天)，并显著改善脾肿大症状。

3.5 TERT靶向机制
药物通过下调TERT mRNA导致端粒缩短，此效应在耐药细胞中消失。TERT抑制剂MST-312可部分模拟Azvudine的分化诱导作用。

3.6 p21激活途径
彗星实验证实DNA损伤，伴随ATM/H2AX磷酸化和p21上调，提示通过DNA损伤反应通路诱导分化。

3.7 线粒体凋亡机制
Azvudine增加线粒体活性氧(mtROS)水平，下调抗凋亡蛋白Mcl-1，破坏线粒体膜电位(MMP)，与BCL-2抑制剂Venetoclax具有协同效应。

讨论部分强调，Azvudine作为已获批的抗病毒药物，其抗AML机制可能涉及多重作用：作为核苷类似物抑制DNMT1表达；作为逆转录酶抑制剂(RTi)靶向TERT活性；还可能通过抑制LINE-1逆转录转座子发挥作用。特别值得注意的是，该药物在TP53突变背景下仍能通过p53非依赖途径激活p21，为高危患者提供了新选择。与现有分化诱导剂相比，Azvudine具有更广谱的AML亚型覆盖范围，其与去甲基化药物或BCL-2抑制剂的协同效应值得进一步临床探索。这项研究不仅为AML治疗开辟了新途径，也为药物重定位策略提供了成功范例。