综述：机器学习预测从头蛋白质-蛋白质相互作用的趋势

这篇综述系统梳理了机器学习（ML）在蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）预测领域的最新进展，重点聚焦于无进化痕迹的从头（de novo）相互作用预测技术。文章对比了基于共折叠（co-folding）的AlphaFold2（AF2）和表面特征学习（如MaSIF）等方法的优劣，并探讨了其在抗体-抗原复合物预测、分子胶（molecular glue）设计等生物技术中的应用潜力，为药物发现和蛋白质工程提供了新范式。

　　

机器学习赋能从头蛋白质相互作用预测

De novo PPI预测的技术革新
蛋白质相互作用（PPI）是细胞功能调控的核心机制，而机器学习（ML）尤其是深度学习（DL）彻底改变了PPI预测领域。AlphaFold2（AF2）通过多序列比对（MSA）和共进化信号分析，能高精度预测具有进化痕迹的内源性PPI，但其在无先例可循的从头（de novo）相互作用（如抗体-抗原结合）中表现显著下降。这一局限性催生了三类创新方法：基于图神经网络的原子级模型（如EquiDock）、共折叠算法（如DockGPT）以及分子表面特征学习技术（如MaSIF）。

表面特征学习的突破性应用
分子表面相互作用指纹（MaSIF）通过测地线卷积神经网络，将蛋白质表面理化性质编码为旋转不变的“指纹”，实现了超高速互补表面搜索。其衍生工具MaSIF-seed成功设计了靶向PD-1/PD-L1和SARS-CoV-2包膜蛋白的从头结合剂。表面ID（SurfaceID）等自监督学习模型进一步扩展了该技术对分子胶诱导的“新表面”（neosurface）的预测能力，如实验验证的CRBN-E3连接酶三元复合物设计。

抗体与分子胶的精准预测挑战
抗体-抗原预测仍是领域难点，因互补决定区（CDR）环的构象灵活性和极性界面特性挑战现有算法。AF3虽引入扩散模型改进坐标预测，但对小极性界面（如分子胶介导的PPI）仍存在采样不足问题。近期DFMDock通过力场匹配框架将采样成功率提升至44%，而DiffMaSIf则证明表面扩散模型可有效建模动态结合过程。

生物技术应用的广阔前景
这些技术已推动多个应用场景：

• 抗体工程：MaSIF-search可从数万候选结构中识别刚性靶标结合剂
• 合成生物学：CAR-T细胞治疗中的受体设计依赖de novo PPI重编程
• 靶向降解：分子胶降解剂（MGD）如来那度胺的理性设计成为可能
• 生物传感器：特异性表位识别界面实现疾病标志物检测

未来展望
当前瓶颈在于极性界面和小接触面的预测精度。结合分子动力学（MD）模拟生成训练数据、开发混合表面/共折叠模型（如DeepRank-ESM整合语言模型嵌入），以及构建更全面的分子胶PPI数据库，将是突破方向。正如作者强调：“抽象内部折叠、聚焦驱动相互作用的关键表面特征”这一范式，有望实现从抗体到分子胶的一站式设计革命。