综述：利用技术手段解析胃癌异质性

这篇综述系统阐述了如何通过整合基因组学（Genomics）、蛋白质组学（Proteomics）和单细胞空间分析等新兴技术，揭示胃癌（GC）的高度异质性。文章强调多组学（Multi-omics）联用为精准治疗提供了新靶点，并展望了技术驱动下个性化治疗的突破方向。

　　

Highlights

胃癌是一种分子高度异质性的疾病，其编码区与非编码区突变的多样性导致治疗困难。近年来，蛋白质组学（Proteomics）、蛋白质基因组学（Proteogenomics）、微生物组分析和单细胞空间技术的突破，显著提升了对胃癌生物学机制的解码能力。多组学整合不仅直接锁定可靶向蛋白及其修饰（如磷酸化），更为个体化治疗提供了精确路线图。

Abstract

胃癌的发生涉及复杂致癌因素相互作用，由于缺乏明确驱动基因突变和显著的肿瘤异质性，治疗选择有限。最新研究通过结合基因组学与前沿技术，实现了对胃癌异质性的系统性解析。分子改变图谱的绘制和特定亚型的靶向干预，将提升治疗效果。本文综述了当前胃癌研究的技术体系，包括基于多组学的关键发现和创新策略，并探讨了技术导向的未来突破方向。

技术驱动的胃癌异质性解码

传统组织活检难以捕捉胃癌的空间异质性，而单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合空间转录组（Spatial Transcriptomics）技术，可揭示肿瘤微环境中上皮细胞、免疫细胞和间质细胞的动态互作。例如，某些研究通过scRNA-seq发现CLDN18-ARHGAP26融合基因在弥漫型胃癌中的亚群特异性表达。

蛋白质基因组学（Proteogenomics）将基因组变异与蛋白质功能关联，如磷酸化蛋白质组鉴定到EGFR信号通路在肠型胃癌中的异常激活，这为克服赫赛汀（Herceptin）耐药提供了新靶点。微生物组分析则显示幽门螺杆菌（H. pylori）感染通过诱导宿主基因组不稳定性和表观遗传修饰（如DNA甲基化），促进肿瘤发生。

多组学整合与精准治疗

基于质谱的蛋白质组学（MS-Proteomics）筛选到CDH17、MET等膜蛋白可作为液体活检标志物。CRISPR筛选联合类器官模型验证了Wnt/β-catenin通路抑制剂对特定分子亚型的敏感性。值得注意的是，非编码RNA（如lncRNA MALAT1）通过调控mRNA稳定性影响转移表型，这为RNA靶向疗法（RNA-targeting therapy）提供了依据。

未来展望

空间多组学（Spatial Multi-omics）和人工智能驱动的数据整合将成为研究热点。例如，深度学习模型预测肿瘤进化轨迹，或可提前干预耐药克隆。此外，微生物组-宿主互作和表观遗传调控（如m⁶A修饰）的深入探索，有望开辟全新治疗维度。