基于CEST MRI可追踪的肽水凝胶在炎症性肠病中的靶向给药与实时药物释放监测研究

本研究针对炎症性肠病(IBD)治疗中药物靶向递送和释放监测的临床难题，开发了一种可被化学交换饱和转移磁共振成像(CEST MRI)追踪的奥沙拉嗪-肽水凝胶(Olsa-Hydrogel)。该体系通过酶响应释放美沙拉嗪(Mesa)激活MesaCEST信号(8.5 ppm)，在3.0 T临床扫描仪上实现无标记药物释放可视化，同时显著改善结肠炎小鼠病理症状，为IBD诊疗一体化提供了创新策略。

　　

炎症性肠病(IBD)作为一种慢性肠道炎症性疾病，长期困扰着全球数百万患者。当前临床治疗面临两大痛点：一是传统口服给药方式易引发全身副作用且病灶靶向性差；二是缺乏无创技术实时监控药物在病灶部位的释放动力学。尽管水凝胶载体因其生物相容性和缓释特性备受关注，但现有技术往往需要额外标记才能实现成像追踪，这既增加了系统复杂性又可能影响药物活性。

中国科学技术大学的研究团队在《Cell Biomaterials》发表了一项突破性研究，他们巧妙设计了一种奥沙拉嗪偶联肽水凝胶(Olsa-Hydrogel)，通过整合化学交换饱和转移磁共振成像(CEST MRI)技术，实现了炎症结肠部位的靶向给药与药物释放过程实时可视化。该研究不仅证实了水凝胶对病变黏膜的特异性粘附能力，更首次利用美沙拉嗪(Mesa)分子自身的CEST效应(8.5 ppm偏移)作为内源性报告信号，在3.0 T临床MRI设备上完成了从"信号关闭"到"开启"的动态监测。

研究采用多学科交叉技术：通过分子自组装构建含FFF三肽骨架的纳米纤维水凝胶；利用3.0 T CEST MRI定量表征药物释放动力学；建立DSS诱导的小鼠结肠炎模型评估靶向性和疗效；结合16S rRNA测序分析肠道菌群调节作用。

结果部分
Preparation and characterization of Olsa-Hydrogel
通过π-π堆叠和两亲性作用构建的Olsa-FFF-NBD-APy纳米纤维(宽度2.6±0.3 nm)具有显著负电性(-45 mV)，临界胶束浓度为168 μM。流变学测试证实其具有可注射性和自愈合能力，在10%应变下发生凝胶-溶胶转变。

Olsa-Hydrogel specifically adheres to inflamed colon
体外实验显示水凝胶在聚赖氨酸包被表面(模拟炎症黏膜)的荧光强度比粘蛋白包被表面高2倍。在DSS结肠炎模型中，直肠给药6小时后炎症结肠的荧光信号较健康组增强1.7倍，证实其炎症靶向性。

In vivo monitoring of the degradation of Olsa-Hydrogel using MesaCEST MRI
在3.0 T MRI上观察到给药后3小时MesaCEST信号达到峰值(1.75%)，5-6小时回落至基线，而T₂加权信号持续下降，证明CEST可特异性反映药物释放动力学。

Therapeutic efficacy of Olsa-Hydrogel
水凝胶治疗组小鼠体重损失(9天时21%→15.7%)、疾病活动指数(DAI)和结肠长度(从5.3 cm恢复至7.1 cm)显著改善，促炎因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)水平恢复正常，疗效优于游离Olsa。

Restoration of colonic epithelium and modulation of gut microbiota
免疫荧光显示紧密连接蛋白(Claudin-1、Occludin、ZO-1)表达恢复。16S测序发现乳杆菌(Lactobacillus)和普雷沃菌(Prevotellaceae)等有益菌群增加，菌群α多样性(Shannon指数)趋于正常。

讨论与意义
该研究开创性地将CEST MRI技术与智能水凝胶设计相结合，解决了IBD治疗中"给药不可视"的核心难题。其创新性体现在三方面：一是利用Mesa分子固有CEST特性(8.5 ppm)实现无标记成像，避免了传统对比剂的标记干扰；二是通过酶响应性凝胶-溶胶转变实现药物按需释放和载体安全清除；三是负电荷介导的炎症靶向机制提高了局部药物浓度。

从临床转化角度看，该技术优势显著：采用临床普及的3.0 T MRI设备，PLOF-CEST方法将采集时间缩短至3分钟内；直肠给药途径规避了口服制剂的胃肠道副作用；释放的Mesa作为FDA已批准药物，安全性有保障。研究不仅为IBD诊疗提供了新范式，其"信号激活"型CEST探针设计思路还可拓展至其他疾病的可视化治疗，如肿瘤术后局部化疗监测等。

这项工作由Yue Yuan团队完成，研究获得国家重点研发计划(2022YFA1305100)等基金支持，相关专利已由中国科学技术大学申请。