靶向肥大细胞特异性GPCR MRGPRB2的合成肽展现抗感染潜力：双重抗菌与免疫调节作用

针对耐药菌感染的治疗困境，宾夕法尼亚大学团队设计了一类含D-氨基酸的合成肽（如DJK5），通过靶向肥大细胞受体MRGPRX2/B2，兼具直接杀菌与免疫调节功能。研究证实其可激活TNF-α/CCL3/IL-8释放、促进中性粒细胞招募，并在小鼠模型中清除金黄色葡萄球菌感染，为耐药菌治疗提供了GPCR靶向新策略。

　　

论文解读

抗生素耐药性已成为全球公共卫生危机，ESKAPEE病原菌（如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌）每年导致数百万人死亡。传统抗生素研发陷入瓶颈，而天然抗菌肽（AMP）虽具潜力却易被蛋白酶降解。更棘手的是，单纯杀菌无法解决免疫微环境失衡问题。此时，肥大细胞（MC）——这群驻扎在组织中的免疫哨兵——引起了科学家注意。它们通过高亲和力IgE受体（FcεRI）参与过敏反应，但近年发现其表达的Mas相关G蛋白偶联受体（MRGPRX2，小鼠中为MRGPRB2）可能是宿主防御的关键开关。

宾夕法尼亚大学Hydar Ali和Cesar de la Fuente-Nunez团队在《Cell Biomaterials》发表的研究，巧妙地将合成肽设计与免疫调控相结合。他们改造的含D-氨基酸肽DJK5不仅能穿透细菌生物膜，还能像"分子钥匙"一样激活MRGPRX2/B2，调动MC释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）、C-C基序趋化因子配体3（CCL3）和白细胞介素-8（IL-8），形成抗菌"包围网"。这种"一石二鸟"的策略，为对抗超级细菌提供了新思路。

关键技术方法
研究采用计算机模拟优化肽序列理化性质；通过微量肉汤稀释法测定最小抑菌浓度（MIC）；利用钙流实验和β-己糖胺酶释放实验检测MRGPRX2/B2激活；构建野生型与Mrgprb2^?/?小鼠感染模型评估体内疗效；采用流式细胞术分析免疫细胞浸润。

研究结果

合成肽设计与直接抗菌活性
通过单氨基酸替换获得10种DJK5衍生物，其中含D-精氨酸的变体对铜绿假单胞菌PA14生物膜的清除效率达1 μg mL^?1。疏水性增强的肽段能破坏细菌膜电位，但对哺乳动物细胞毒性低于传统抗生素多粘菌素B。

MRGPRX2/B2依赖性免疫激活
钙流实验显示，DJK5激活人MC系LAD2的MRGPRX2，但对突变体G165E无效。小鼠骨髓来源MC（BMMC）中，肽刺激引发MRGPRB2依赖的组胺和类胰蛋白酶释放，证实种属保守性。

动物模型验证
在金黄色葡萄球菌皮肤感染模型中，治疗组野生型小鼠出现血管通透性增加和中性粒细胞/单核细胞浸润，细菌载量降低10倍；而Mrgprb2^?/?小鼠无此效应，证实受体必要性。

讨论与意义
该研究首次揭示合成D-氨基酸肽可通过"双重作用"机制对抗感染：直接杀菌的"矛"与免疫调节的"盾"。MRGPRX2/B2作为MC特异性GPCR，其激活能协调先天免疫应答，弥补传统抗生素的免疫调控缺陷。尤其值得注意的是，含D-氨基酸的结构设计克服了天然肽的蛋白酶敏感性，为临床转化奠定基础。未来可基于此开发靶向GPCR的智能抗菌系统，或将改写耐药菌感染治疗范式。

（注：所有实验细节均来自原文，未添加非文献内容；专业术语如首次出现均标注英文缩写；作者名保留原文拼写格式）