紫杉醇通过激活SOCE/ICRAC通路诱导背根神经节神经元钙信号紊乱的机制研究及其在化疗周围神经病变中的意义

本研究针对紫杉醇(PTX)化疗所致周围神经病变(PIPN)的机制难题，通过钙成像、电生理等技术，首次揭示PTX通过激活STIM-ORAI依赖的钙池操纵性钙内流(SOCE)和ICRAC电流，引发DRG神经元钙稳态失衡与异常放电，发现Orai1/2和Stim2基因表达上调是PIPN的关键分子事件，为开发靶向CRAC通道的神经保护策略提供新靶点。

　　

紫杉醇作为临床最常用的抗癌药物之一，其导致的剂量限制性周围神经病变(PIPN)严重影响患者生活质量。这种神经毒性表现为急性疼痛和慢性感觉运动障碍，但具体机制长期不明。传统观点认为紫杉醇通过稳定微管发挥作用，然而在非增殖性感觉神经元中，其神经毒性机制显然存在独立于微管的作用途径。近年研究发现，紫杉醇能快速激活感觉神经元的兴奋性和钙信号紊乱，这可能是神经病变的早期关键事件。意大利研究团队在《Cell Calcium》发表的研究，首次系统阐明了紫杉醇通过STIM-ORAI依赖的钙池操纵性钙内流(SOCE)通路诱发神经毒性的分子机制。

研究采用钙成像、膜片钳电生理和分子生物学技术，以小鼠背根神经节(DRG)神经元和大鼠PIPN模型为研究对象。实验发现10nM紫杉醇即可通过磷脂酶C(PLC)途径触发IP₃依赖性钙释放，激活STIM-ORAI依赖的ICRAC电流。特异性抑制剂Synta66能阻断这种钙内流，同时抑制紫杉醇诱导的V_m去极化和动作电位发放。分子分析显示PIPN大鼠DRG中Orai1/2和Stim2 mRNA显著上调，ORAI1蛋白表达增加。

在"PTX activates calcium release and calcium influx in DRG neurons via PLC activation"部分，研究证实100nM PTX能在56%神经元中引发持久性[Ca²⁺]_c升高，该效应依赖PLC-IP₃通路。电生理数据显示PTX诱导的持续钙内流电流和异常放电可被ICRAC抑制完全阻断。"Discussion"部分指出，TLR4受体可能是PTX激活PLC的起始环节，而ORAI/STIM上调构成PIPN慢性化的分子基础。

研究结论创新性地确立了SOCE/ICRAC通路在紫杉醇神经毒性中的核心地位：急性期通过STIM-ORAI介导钙紊乱触发异常兴奋，慢性期伴随ORAI/STIM表达上调形成恶性循环。这不仅解释了PIPN的双时相特征，更提出CRAC通道可作为新型治疗靶点。研究突破性地修正了"神经元缺乏SOCE"的传统认知，为化疗神经保护策略开发提供了理论依据。局限性在于尚未阐明PTX激活TLR4-PLC轴的具体结构基础，以及ORAI亚型在病理过程中的差异作用，这些将是未来研究的重点方向。